Sejarah Farmakologi

Sejarah Singkat Besar Penemuan di Farmakologi . Seri ini esai mencoba untuk profil bagaimana individu yang luar biasa telah membentuk konsep-konsep kita dalam berbagai bidang penelitian biomedis, khususnya yang berkaitan dengan disiplin farmakologi. Ini peneliti berbakat menerobos shibboleths pemikiran ilmiah yang mendominasi waktu mereka karena analisis meyakinkan mereka dan keakuratan hipotesis mereka. Banyak penemuan yang dicatat dalam esai ini tidak hanya abadi dalam hal dampaknya terhadap kondisi manusia, tetapi juga inspirasi dan mewujudkan kebajikan tertentu yang didukung oleh Winston Churchill, termasuk "sebuah keteguhan pikiran dan ketekunan tujuan." Esai ini juga akan mencoba untuk menggambarkan bagaimana kolaborasi rekan tidak hanya memberikan kontribusi tak terkira bagi keberhasilan proyek tetapi mungkin juga telah menyebabkan kontroversi yang bahkan diperluas ke pengadilan. Dalam meneliti sejumlah dokumen pada subjek tertentu, seseorang sering disajikan dari perspektif yang berbeda. Untuk menghadapi situasi ini, saya telah mencoba untuk mengeksplorasi banyak akun yang beragam yang aku merasa dibutuhkan untuk melukis seakurat gambar mungkin.Meskipun farmakologi adalah disiplin dengan warisan yang kaya dan abadi, kini farmakologi cukup disiplin yang berbeda dari subyek yang lebih tradisional saya belajar sebagai mahasiswa pascasarjana di awal 1960-an. disiplin kini berakar dalam biologi dan molekuler genetika molekuler, yang keduanya menyediakan alat-alat yang kuat untuk studi farmakodinamik. Selain itu, pengembangan metode yang lebih canggih telah memungkinkan peneliti untuk membuat kemajuan konseptual penting yang mungkin telah menghindari mereka selama bertahun-tahun. Aspek lain yang menetapkan ilmu pengetahuan masa kini terpisah dari masa lalu adalah seberapa cepat itu berlangsung. Jumlah publikasi terus berkembang sedemikian rupa bahwa banyak peneliti sekarang mempertimbangkan pemanfaatan yang tidak efisien waktu untuk mencurahkan perhatian mereka untuk literatur yang lebih tua di bidangnya masing-masing. Namun, analog dengan studi sejarah dalam format apapun, ingatan peristiwa masa lalu adalah kunci untuk memahami disiplin seperti yang ada saat ini dan bagaimana hal itu dapat berkembang di masa depan.Ada beberapa alasan lain untuk memiliki perspektif tentang kerja masa lalu. Meskipun kemajuan ilmu pengetahuan dipandang oleh sebagian orang sebagai yang dikonfigurasi dengan bangunan pengetahuan ke pengetahuan, saya lebih memilih untuk memandang ilmu sebagai suatu entitas yang terus permutating, berfluktuasi, dan bahkan bimbang. Akibatnya, konsep dasar terus dievaluasi kembali dan dimodifikasi. Pada dasarnya, gangguan ini membuat mengejar ilmu sebuah upaya seperti menarik dan menarik. Selanjutnya, perspektif sejarah mungkin memungkinkan seseorang untuk mendapatkan keuntungan dari review peluang yang sebelumnya terlewatkan untuk membuat kemajuan mendasar dan dengan demikian menghindari perangkap yang dialami oleh bahkan yang paling berbakat di antara kita. Hal ini juga jelas bahwa meskipun biologi molekuler merupakan fokus dari banyak penelitian kami hadir hari, pendulum-baru ini telah berayun kembali menuju integratif dan penelitian translasi. Asal-usul ayunan ini berada dalam gagasan bahwa ketika eksperimen di tingkat subselular dan molekul disalurkan kembali ke seluruh hewan dan akhirnya pasien, etiologi penyakit lebih baik dipahami dan efektivitas pengobatan yang ditingkatkan. Dan akhirnya, mungkin hanya bermanfaat untuk mencurahkan waktu untuk merefleksikan perkembangan pemikiran ilmiah, karena memungkinkan seseorang untuk melihat / penelitian nya sendiri dari perspektif yang berbeda. Pendekatan ini dapat menyebabkan wawasan yang lebih besar masalah masa kini karena "dalam ilmu pengetahuan, seperti dalam kehidupan, kemajuan konseptual sekali dicapai kadang-kadang ternyata menjadi penemuan kembali masa lalu" (Hechter, 1978).Dalam authoring seri esai, saya telah menghilangkan karya dari beberapa ilmuwan yang paling terkemuka. Hal ini dilakukan untuk mencegah esai dari menjadi tugas besar untuk mencerna. Jadi saya telah berusaha untuk membatasi diskusi rinci untuk contoh yang dipilih dari penemuan bahwa saya merasa telah memiliki implikasi penting dan langsung untuk penelitian farmakologi dan farmakoterapi. Selain itu, setiap penemuan telah dipilih untuk dimasukkan karena memiliki luas implikasi bagi umat manusia. Saya juga telah membatasi jumlah referensi yang dikutip agar tidak mengurangi dari konsep dan / atau ide-ide yang saya berharap untuk menyampaikan. Anekdot pribadi dan sketsa tertanam dalam esai ini dimaksudkan untuk mengungkapkan penghormatan bagi para ilmuwan berbakat dengan siapa saya memiliki keberuntungan untuk berinteraksi. Tapi tujuan saya secara keseluruhan berkaitan dengan harapan kuat bahwa pembaca akan mencapai wawasan yang lebih dalam warisan budaya masa kini ilmu pengetahuan hari, dan farmakologi pada khususnya.Sebelumnya BagianBerikutnya BagianII. Penemuan utama dalam FarmakologiA. Thomas Renton Elliott: Elaborasi Konsep Kimia neurotransmisiNeurotransmiter memediasi transfer informasi dari satu sel saraf yang lain atau dari sel saraf ke efektor oleh proses transmisi sinaptik. Asal-usul konsep transmisi sinaptik kimia telah dikaitkan dengan John Newport Langley (Gambar. 1), seorang tokoh Inggris digembar-gemborkan dalam sejarah fisiologi / farmakologi. Dia ditentukan pada tahun 1901 bahwa ekstrak adrenomedullary (yang berisi baik epinefrin dan norepinefrin) menimbulkan respon pada jaringan yang berbeda yang serupa dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf simpatik. Dalam bangun dari temuan ini, Langley diusulkan pada tahun 1905 bahwa "substansi menerima" adalah lokasi aksi mediator kimia dibebaskan oleh stimulasi saraf. Pada waktu yang sama, di Jerman, Paul Ehrlich mengembangkan teori reseptor sendiri selektif mengikat racun dan zat gizi. Obat awalnya dikeluarkan karena mereka dapat segera diambil dari jaringan dan karena itu tidak dianggap tegas terikat ke sel. Pada tahun 1907, Ehrlich direvisi konsep itu meliputi pengikatan obat untuk reseptor yang ia sebut kemoreseptor. Konsep revisi menjadi dasar teoritis untuk kerja berikutnya, yang berpuncak pada penemuan arsenik Salvarsan, agen kemoterapi pertama kali digunakan untuk pengobatan sifilis.John Newport Langley (1852-1925) dikreditkan dengan mendalilkan "substansi menerima" di stimulasi saraf, meskipun konsep transmisi kimia dapat ditelusuri ke Thomas Renton Elliott (1877-1961; tidak ditampilkan), Langley brilian dan mungkin di bawah-didorong mahasiswa pascasarjana. Courtesy of National Library of Medicine.Namun, garis yang lebih ketat dari penelitian diperlukan untuk mengembangkan pemahaman dasar tentang mekanisme dasar dimana saraf berkomunikasi dengan saraf lainnya atau dengan beragam efektor. Seorang mahasiswa pascasarjana muda bernama Thomas Renton Elliott bertanggung jawab untuk menyediakan hasil eksperimen dan kemajuan konseptual dalam pemahaman kita tentang proses fisiologis yang paling mendasar ini. Terlepas dari kenyataan bahwa atribusi untuk Elliott adalah untuk sebagian besar terkubur dalam sejarah sejarah ilmiah, kisah luar biasa dari mahasiswa muda yang cemerlang ini harus diceritakan, karena pengetahuan ilmiah telah dibenarkan ditugaskan Elliott peran ambivalen di terbaik dalam pengembangan awal ilmiah pikir. Dia secara umum digambarkan sebagai seorang peneliti berpotensi berbakat yang gagal untuk menindaklanjuti temuan yang sangat menjanjikan dan kemudian sewenang ditinggalkan penelitian eksperimental untuk mengejar karir relatif tidak jelas dan pejalan kaki di kedokteran klinis. Seperti yang akan Anda lihat, pemeriksaan ulang saya ceritanya mengundang interpretasi yang berbeda secara radikal.Cerita ini memiliki asal-usulnya pada tahun 1895 di Inggris ketika George Oliver, seorang praktisi medis pedesaan, melakukan kunjungan Profesor Edward Schaefer di University College London. percobaan oliver sendiri telah menghasilkan efek pressor dari ekstrak adrenal pada berbagai hewan, dan Oliver ingin memverifikasi temuannya. Setelah Schaefer sepakat untuk kerjasama, kedua pria melakukan serangkaian eksperimen untuk menguji efek dari ekstrak adrenal pada sirkulasi sistemik. Karena potensi terapi dari karya ini, publikasi temuan ini mendorong pencarian untuk ekstrak murni dari prinsip aktif. Dua tahun kemudian, John Jacob Abel dari Johns Hopkins University, bersama-sama dengan A. C. Crawford, terisolasi dan dimurnikan prinsip aktif dari medula adrenal, yang Abel kemudian diberi nama "adrenalin" (tidak ada "e"). Abel, Bapa farmakologi Amerika, akan membuat kontribusi penting lain sekitar 30 tahun kemudian ketika ia mengkristal insulin.Karena ekstrak Abel tidak menunjukkan aktivitas fisiologis yang kuat, seorang ahli kimia industri bernama Jokichi Takamine berusaha untuk mengembangkan dan paten pemurnian langkah lebih lanjut dari prinsip aktif beberapa tahun kemudian. Takamine kemudian diatur untuk Parke, Davis & Company untuk memasarkan bahan kristal murni sebagai "adrenalin." Pekerjaan Takamine ini dirangsang banyak kepentingan akademik dan komersial, dan segera "adrenalin" diakui sebagai prinsip aktif dari kelenjar adrenal. Karena ketersediaan zat ini (sekarang disebut epinefrin di Amerika Serikat), Thomas Elliott, seorang mahasiswa di Departemen Fisiologi di Cambridge, mampu melakukan analisis ekstensif efek komparatif ekstrak meduler dalam bentuk epinefrin dan stimulasi saraf simpatik.Setelah memeriksa berbagai persiapan otot polos dan jaringan kelenjar di sejumlah besar spesies hewan, Elliott menjadi sadar kesamaan antara tindakan farmakologis dari epinefrin dan efek stimulasi saraf simpatis. Mei 1904 di sebuah komunikasi awal dengan British Physiological Society, Elliott memperkenalkan konsep transmisi kimia menjadi pengetahuan ilmiah. "Tapi karena adrenalin (epinefrin) tidak menimbulkan reaksi apapun dari otot yang telah ada waktu telah dipersarafi oleh simpatis, titik di mana stimulus dari obat perangsang kimia diterima, dan berubah menjadi apa yang dapat menyebabkan perubahan ketegangan di serat otot, mungkin mekanisme yang dikembangkan dari sel otot dalam menanggapi serikat dengan serat simpatik sinaps, fungsi yang adalah untuk menerima dan mengubah impuls saraf. Adrenalin mungkin kemudian menjadi stimulan kimia dibebaskan pada setiap kesempatan ketika impuls tiba di pinggiran "(Elliott, 1904).Sebanyak empat publikasi yang ditulis oleh Elliott, semua yang berhubungan dengan efek komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis. Dalam risalah 68 halaman yang diterbitkan pada tahun 1905 (Elliott, 1905), Elliott tersedia banyak contoh hubungan ini dengan menunjukkan bahwa efek dari persarafan simpatis dan epinefrin eksogen pada kandung kemih dipamerkan variabilitas serupa di antara spesies yang beragam, yang bergantung pada densitas persarafan simpatis. Berbekal bukti yang luas ini, Elliott ditawarkan postulat bahwa "efektor" dirangsang oleh epinefrin adalah "myoneural persimpangan" dan bukan ujung saraf atau serat otot.Meskipun studi ini ditangani terutama dengan epinefrin, itu juga kenabian dalam analisisnya mengenai apa yang sekarang diketahui tentang fungsi asetilkolin (Ach) di saraf parasimpatis postganglionik, sinapsis di ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Kurang meyakinkan bukti eksperimental, Elliott tetap benar berspekulasi bahwa komponen lain dari sistem saraf otonom yang dimiliki berbagai jenis persimpangan. pengakuan intuitif dari link biokimia antara tiga tempat transmisi kolinergik akan didukung oleh bukti eksperimental satu dekade kemudian.artikel terakhir Elliott mengenai hal ini mencerminkan luasnya luar biasa dari pengetahuan tentang implikasi fisiologis temuannya. Namun, konsep dasarnya benar transmisi kimia yang Elliott digambarkan pada prinsipnya dan dilaporkan dalam catatan pendahuluan pada tahun 1904 tidak ditegaskan kembali dalam publikasi berikutnya nya, meskipun fakta bahwa pembentukan ilmiah gagal menawarkan penjelasan alternatif untuk penemuannya. Kita hanya bisa menduga tentang faktor-faktor yang berkontribusi terhadap ambivalensi tumbuh dalam persepsi Elliott dari hipotesis sendiri asli. Dalam membuat tidak ada referensi lebih lanjut untuk teori aslinya di publikasi masa depan, Elliott tidak pernah menarik kembali dan bahkan akhirnya meninggalkan teori diusulkan selama presentasi di Lecture Sidney Ringer Memorial di tahun 1914. Dalam sambutannya, ia menyatakan bahwa "Itu selalu menyenangkan, dan karena godaan, untuk menerima teori yang berpadu semua fakta dalam rencana ketat. Namun bukti saat ini tidak membenarkan kita dalam menyambut penyederhanaan ini "(Elliott, 1914).Menyadari atribut tunggal sebagai seorang pencoba, beberapa rekan gagal mencoba menghalangi Elliott ketika ia memutuskan untuk mengakhiri kegiatan penelitian dan melanjutkan pelatihan klinis. Setelah memenuhi komitmen medis, Elliott menjabat sebagai petugas medis selama Perang Dunia I, di mana ia akhirnya naik ke pangkat kolonel. Ketika perang berakhir, Elliott kembali ke rumah untuk menempati pertama penuh waktu Kursi London of Clinical Medicine di University College Hospital. Selama karirnya di bidang kedokteran, ia terus mempublikasikan artikel penelitian tentang topik klinis sampai 1930. Elliott juga memenangkan banyak penghargaan untuk layanan selama bertahun-tahun. Terutama, ia terpilih ke Fellowship sangat bergengsi dari Royal Society of London. Ketika dia pensiun sebagai Ketua Clinical Medicine di University College Hospital pada tahun 1939 pada usia 62, rekan-rekannya membayar upeti kepada kebijaksanaan-Nya, standar tinggi, dan visi yang tajam. Jadi meskipun Thomas Elliott gagal untuk mengkonsolidasikan kontribusi ilmiah awal menjadi warisan abadi, ia tetap sangat sukses dalam mengejar karir administrasi dibedakan dalam kedokteran klinis.Beberapa tahun kemudian, setelah bukti menjadi kuat bahwa transmisi kimia adalah operasi di situs sinaptik, legendaris Sir Henry Dale, mengabaikan keterlibatannya sendiri, disebabkan keengganan Elliott untuk mempromosikan teorinya kurangnya dirasakan bunga dalam karyanya dipamerkan oleh elit pendirian ilmiah. Secara khusus, John Langley, mentor dan departemen kursi Elliott, dikenal sebagai individu yang tidak setuju dengan teori spekulatif, terutama yang diusulkan oleh neophytes relatif bekerja di bawah arahannya. Jadi Langley rupanya tidak mau memberikan konsep transmitter Elliott evaluasi yang jujur. Selain itu, perumusan konsep "substansi menerima" pertama kali diusulkan pada tahun 1905 oleh John Langley (Langley, 1905) telah, setidaknya sebagian, telah dikaitkan dengan ide-ide yang diungkapkan oleh Elliott tentang bagaimana sel otot merespon stimulus kimia. Namun, dalam publikasi, Langley gagal memberikan pertimbangan apapun untuk ide-ide Elliott, yang mungkin memiliki lebih berkecil penyidik ​​muda dan mengalihkan perhatian dari apa yang mungkin adalah kemajuan yang paling penting dalam neurobiologi sampai saat itu.Namun demikian, kontribusi Elliott untuk neuroscience, meskipun sementara dan tidak lengkap, terbukti abadi. bekerja mani menjadi paradigma untuk studi nanti, yang pada akhirnya akan mengarah pada penjelasan proses dasar yang terlibat dalam fungsi saraf. Pada tahun 1907, Walter Dixon, seorang farmakolog bekerja di Cambridge, berusaha untuk memperpanjang temuan Elliott dengan menyatakan bahwa saraf parasimpatik sama membebaskan neurotransmitter untuk mengaktifkan situs efektor (Dixon, 1907). Untuk mendokumentasikan teorinya, Dixon menunjukkan pelepasan neurotransmitter diduga ini dari jantung mamalia setelah stimulasi saraf vagus. Setelah membuat ekstrak dari hati anjing berikut penghambatan kontraktilitas diproduksi oleh stimulasi vagal, Dixon menemukan bahwa ekstrak menghasilkan depresi kontraktilitas dari hati katak terisolasi. Inhibisi yang dihasilkan oleh ekstrak, seperti yang disebabkan oleh stimulasi vagal, diblokir oleh antagonis atropin muskarinik; Namun, karena keterbatasan dalam metodologi dan pengetahuan dasar yang ada pada saat itu, penelitian ini tidak dilanjutkan. Akibatnya, kemajuan konseptual dalam bidang ini yang lebih tertunda.Dalam tulisan-tulisannya nanti, Sir Henry Dale menunjukkan bahwa zat aktif dalam percobaan Dixon mungkin kolin, produk degradasi Ach (Dale, 1934). Namun, pada pertemuan yang sama dari Physiological Society di mana Dixon mempresentasikan hasil, Reid Hunt, seorang farmakolog Amerika, melaporkan bahwa kelenjar adrenal menghasilkan zat hipotensi yang terlalu kuat untuk dikaitkan dengan kolin. Percobaan ini memberikan dorongan untuk berburu untuk memeriksa serangkaian senyawa terkait yang disintesis untuknya oleh Rene de M. Taveau. Dalam melaporkan temuannya, berburu mengusulkan bahwa baik prekursor atau turunan dari kolin adalah prinsip hipotensi utama. Salah satu ester diselidiki adalah Ach, yang ditemukan menjadi beberapa kali lipat lebih aktif daripada kolin dalam memproduksi penurunan tekanan darah. Namun, sifat sementara dari aksi hipotensi dipamerkan oleh ACh dan analog kolin lain menentang setiap eksperimen lebih lanjut untuk menilai signifikansi mereka mungkin agen terapi. Dalam analisis yang lebih rinci dilakukan pada tahun 1914, Sir Henry Dale mengidentifikasi tindakan muskarinik dan kolinergik Ach (Dale, 1914). Meskipun mengakui pentingnya fisiologis kemungkinan kemiripan antara tindakan ester kolin dan efek dari unsur-unsur tertentu dari sistem saraf parasimpatis, Dale merasa bahwa pertimbangan lebih lanjut dari implikasi fisiologis hasil ini harus ditunda karena jumlah terbatas latar belakang pengetahuan tentang subjek yang tersedia pada saat itu.Namun, percobaan yang dilakukan oleh Dixon, Hunt, dan Dale memberi kepercayaan kepada interpretasi karya Elliott sebelumnya dan akhirnya akan membela penelitiannya. Namun, Dixon dan Hunt tidak terus mengeksplorasi masalah ini lebih jauh; sehingga atribusi dari Dixon dan peran Hunt, seperti peran Elliott, diturunkan untuk singkat referensi dalam catatan sejarah tertentu. Orang mungkin berpendapat bahwa komunitas ilmiah mungkin dimaafkan tertarik dalam baris ini penelitian, karena keterbatasan dalam metodologi membuatnya sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mempekerjakan lebih pendekatan eksperimental langsung ke masalah pada saat itu. Namun, juga tampaknya pas untuk menyimpulkan bahwa Elliott, Dixon, dan Hunt tidak memiliki kepentingan terbakar dan semangat yang dibutuhkan untuk mengatasi kendala yang disajikan oleh masalah biologis fundamental ini (Maehle, 2004).B. Sir Henry Dale dan Otto Loewi: Kimia transmisi impuls saraf1. Sir Henry Dale.Meskipun informasi terkait tambahan berasal dari percobaan dari jenis yang dilakukan oleh Elliott dan Dixon tidak akan datang selama 15 tahun, wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme yang terlibat dalam transmisi sinaptik yang dipicu oleh "penelitian terapan" yang dilakukan oleh Sir Henry Dale (Gambar . 2) untuk Wellcome Laboratorium dari 1904 melalui 1914. perusahaan asli telah didirikan pada tahun 1894 oleh Henry Wellcome, seorang apoteker Amerika terlatih, untuk menghasilkan antitoxins serum untuk aplikasi klinis. Kemudian, pada tahun 1895, Wellcome mendirikan Research Laboratories. Cabang kedua perusahaan ini didedikasikan untuk melakukan penelitian asli dan itu harus bercerai dari subdivisi komersial.Pada tahun 1904, Dale, seorang ahli biologi Cambridge terlatih, ditawari posisi di Wellcome Laboratorium untuk melakukan penelitian eksperimental. Meskipun peringatan dari rekan akademik terhadap menerima posisi di lembaga yang tercemar oleh komersialisme, Dale membutuhkan pekerjaan untuk alasan pribadi, dan ia menerima posisi satu-satunya enggan (Tansey, 1995). Penunjukan Dale adalah mendalam signifikan, bukan hanya karena itu bertanggung jawab untuk membimbing penelitian biologi ke arah baru, tetapi juga karena pendekatan ganda diresmikan oleh Henry Wellcome diaktifkan penelitian produktif untuk mengembangkan dalam konser dengan sebuah perusahaan bisnis yang sukses. Dalam tahun-tahun mendatang, program dual ini akan diduplikasi oleh perusahaan farmasi lainnya.Sir Henry Dale (1875-1968). Hak cipta Nobelstiftelsen.Namun, pada saat itu perpecahan antara akademisi dan industri ada. Sebagai contoh, ketika Dale pertama kali bertemu John Jacob Abel pada tahun 1909, Dale mencatat bahwa Abel agak curiga padanya karena koneksinya dengan perusahaan komersial. Abel dicontohkan akademisi waktu. Setelah dilatih di Jerman di Institut Farmakologi dipimpin oleh Oswald Schmiedeberg, Abel telah kembali ke Amerika Serikat untuk menduduki kursi pertama Farmakologi di University of Michigan pada tahun 1891. Kemudian, pada tahun 1893, ia diasumsikan Ketua Farmakologi di Johns Hopkins University . Dia juga memainkan peran kunci dalam pendirian ASPET pada tahun 1908. Dengan upaya tersebut, Abel bertanggung jawab untuk Penciptaan farmakologi menjadi disiplin terutama berkaitan dengan studi obat dari perspektif yang sistematis dan mekanistik, dengan implikasi untuk terapi. dedikasinya terhadap disiplin farmakologi juga membuatnya waspada dari orang yang ia percaya akan menodai reputasinya dengan terlibat dalam usaha komersial. Tapi Abel akhirnya dibujuk oleh rekan-rekan akademik yang Dale tidak memiliki prinsip-prinsip ilmiah yang kuat dan akhirnya menerima dia sebagai rekan (Tansey, 1995).Wellcome Laboratorium memiliki minat yang kuat dalam sifat-sifat turunan dari rye jamur ergot, dan Dale ditugaskan proyek ini. Dale dibenarkan usaha ini untuk dirinya sendiri dengan alasan bahwa salah satu komponen dari ekstrak ergot, Ach, mungkin senyawa alami, dan karena itu studi yang adalah potensi signifikansi fisiologis. Dalam analisis farmakologi komprehensif mereka diterbitkan pada tahun 1914, Dale dan Laidlaw menemukan bahwa tindakan Ach pada tekanan darah kucing dan kelenjar eksokrin, serta tikus otot polos, menyerupai orang-orang dari muscarine alkaloid. Mereka juga mengamati bahwa efek farmakologi dari eksogen ACh dipamerkan kesamaan yang mencolok dengan efek stimulasi parasimpatis saraf, yang juga terdiri dari muscarinic (diblokir oleh atropin) dan tindakan nikotinat (menirukan dengan nikotin).Dalam melaporkan sifat sementara dari aksi Ach, Dale menyarankan bahwa esterase dalam jaringan atau darah mungkin bertanggung jawab untuk metabolisme yang cepat. Pada artikel ini, Dale disinggung kemungkinan adanya ACh pada manusia dan potensi signifikansi biologis. Meskipun implikasi fisiologis kunci dari karyanya tampak untuk menghindari Dale pada saat itu, penelitian ini memang memberikan dasar teoritis untuk mendefinisikan farmakologi obat otonom. Relevansi fisiologis ACh akan dibentuk oleh eksperimen klasik yang dilakukan oleh Otto Loewi beberapa tahun kemudian.Pada tahun 1910, Dale juga menerbitkan laporan lengkap dari tindakan simpatomimetik dari sejumlah amina biogenik disintesis oleh George Barger. Dengan menunjukkan bahwa beberapa amina struktural beragam direproduksi efek stimulasi saraf simpatis, Dale memberikan dukungan untuk hipotesis diuraikan beberapa tahun sebelumnya oleh Thomas Elliott yang epinefrin, atau katekolamin lainnya, dikirimkan respon yang ditimbulkan oleh stimulasi saraf simpatis ke situs postsynaptic efektor ( Barger dan Dale, 1910). Kemewahan belakang memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dengan tanpa disadari tidak termasuk dari penyelidikan mereka epinefrin (adrenalin) seri simpatomimetik, Dale dan Barger diabaikan turunan yang paling fisiologis yang relevan, norepinefrin (noradrenalin). Fakta bahwa pada saat norepinephrine yang tersedia secara komersial dan tidak memerlukan sintesis oleh Barger membuat pengawasan Dale bahkan lebih menjengkelkan. Akibatnya, identifikasi yang benar dari neurotransmitter diduga saraf simpatis postganglionik akan tertunda selama bertahun-tahun.Dalam merefleksikan alasan mengapa ia tidak awalnya juara konsep neurotransmisi kimia sebagai diuraikan oleh Thomas Elliott, Dale mencatat bahwa pemberian eksogen epinefrin menghasilkan beberapa tindakan penghambatan pada organ akhir simpatik dipersarafi yang tidak diduplikasi oleh stimulasi saraf simpatik. Ketidakkonsistenan ini menyarankan kepadanya bahwa beberapa proses alternatif adalah operasi. Bertahun-tahun kemudian, Dale mencoba untuk merasionalisasi kesempatannya terjawab dengan mencatat bahwa bahkan jika ia telah menyarankan bahwa norepinefrin adalah neurotransmitter diduga, karena teknologi yang terbatas yang tersedia pada saat itu (c. 1915), itu akan menjadi sangat sulit untuk mengidentifikasi masing-masing berbagai katekolamin yang mungkin hadir. Jadi, sampai 1921, mekanisme fisiologis yang terlibat dalam transmisi sinyal di sinapsis adalah subyek perdebatan sengit. Bahkan, para ilmuwan terkemuka waktu tertentu memberi kepercayaan pada hipotesis bahwa transmisi sinaptik adalah acara listrik, dibawa oleh transmisi gelombang aktivasi dari saraf berakhir untuk effector. Semua itu mulai berubah pada awal tahun 1920-an, ketika demonstrasi klasik transmisi kimia akhirnya dicapai dengan sederhana, percobaan namun cerdik dilakukan oleh Otto Loewi.2. Otto Loewi.Otto Loewi (Gambar. 3) telah dilatih sebagai farmakolog di Universitas Marburg di Jerman pada awal abad ke-20. Untungnya bagi Loewi, kondisi yang berlaku selama awal 1900-an di Jerman yang paling menguntungkan bagi perkembangan pemikiran ilmiah, tanpa intervensi pemerintah (Loewi, 1961). Loewi mengambil keuntungan dari kondisi positif untuk belajar untuk melihat teori ilmiah melalui lensa wide. Akibatnya, ide-idenya tidak dibatasi oleh dogma yang ada. Setelah ia diundang untuk menemani atasannya Hans Meyer ke Wina, Loewi diterima Ketua Farmakologi di University of Graz (Austria) pada tahun 1909, di mana ia melakukan eksperimen klasik.Meskipun Loewi telah mengaku kepentingan jangka panjang dalam konsep transmisi kimia, ia akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi aktif dalam pengembangan ide ini. Urutan kejadian yang mengarah pada pembentukan transmisi kimia sebagai konsep dasar biologis mulai malam sebelum Minggu Paskah pada tahun 1920. Setelah terbangun dari tidur nyenyak, Loewi merumuskan ide untuk menguji hipotesis transmisi kimia dan menulis beberapa catatan pada pad sebelum kembali tidur. Keesokan harinya ia menemukan scrawls nya dimengerti. Untungnya, bagaimanapun, pagi-pagi pukul 3 pagi, ide dikembalikan kepadanya; jadi dia pergi ke laboratorium dan melakukan percobaan sekarang-klasik yang merevolusi konsep fungsi saraf.Otto Loewi (1873-1961). Courtesy University Archives of Vienna (UAW Fotoarchiv: 106.I.1533).Setelah Loewi ditempatkan dua hati katak ke dalam bak tunggal, saraf vagus satu hati dirangsang, sehingga memperlambat itu, sementara menyebabkan laju jantung kedua juga berkurang. Dari percobaan ini, Loewi mencapai kesimpulan yang jelas bahwa zat dibebaskan dari jantung pertama bertanggung jawab untuk menyebabkan penghambatan jantung kedua. Dia disebut zat yang tidak diketahui vagus-Stoff, yang kemudian diidentifikasi sebagai Ach. Selanjutnya artikel oleh Loewi memberikan bukti tambahan mendukung kesamaan zat ini untuk ACh, termasuk sensitivitas khas untuk penghancuran oleh esterase yang Loewi telah diekstrak dari otot jantung.Loewi juga digunakan persiapan jantung katak untuk menunjukkan bahwa stimulasi saraf simpatis menyebabkan pembebasan zat, yang disebut acceleransstoff. Dia menunjukkan bahwa berbagi banyak sifat dari epinefrin dalam hal itu bisa dihancurkan oleh alkali, fluoresensi, dan sinar UV. Selain itu, aktivitas di situs efektor adrenergik diblokir oleh ergotamine dan ditambah dengan kokain. Loewi juga mengamati bahwa efek stimulasi saraf simpatis dan epinefrin pada jantung menurun sangat lambat, berbeda dengan efek transien Ach. Temuan ini yang menunjukkan modus yang berbeda dari inaktivasi yang operatif untuk dua neurotransmitter diduga akan dibuktikan oleh karya Julius Axelrod dan rekan-rekannya sekitar 40 tahun kemudian. Atas dasar percobaan ini, Loewi mengusulkan bahwa efek parasimpatomimetik yang dimediasi oleh ACh dan efek simpatomimetik yang ditularkan oleh epinefrin.Meskipun potensi implikasi yang luas dari karya ini, Loewi menghadapi beberapa tantangan berat dari rekan-rekan mengenai validitas kesimpulannya. skeptisisme mereka didasarkan terutama pada keterbatasan teknis eksperimen Loewi, yang dianggap bertanggung jawab atas hasil yang bertentangan diperoleh oleh peneliti lain. Yang paling penting, persiapan katak jantung secara luas dianggap sebagai model eksperimen tak terduga, sehubungan dengan reproduktifitas respon bahwa berbagai rangsangan mampu untuk memperoleh. Selain itu, karena persiapan yang digunakan oleh Loewi berfungsi sebagai jantung hypodynamic, itu dilihat oleh beberapa sebagai nonphysiological dalam hal fungsi nya. Sayangnya untuk Loewi, persiapan hypodynamic menghasilkan hasil yang paling menguntungkan dalam mendukung teorinya.Dengan demikian, kemajuan dalam bidang ini dibelenggu oleh kontroversi yang eksperimen dan kesimpulan Loewi ini menimbulkan di kalangan rekan-rekannya. Namun, bukti yang menentukan dalam mendukung hipotesis Loewi ini akhirnya diproduksi ketika pembebasan vagus-Stoff diamati dalam hati nonhypodynamic. Selain itu, banyak dari data yang bertentangan diperoleh oleh berbagai laboratorium adalah diskon karena ketidakstabilan dikenal vagus-Stoff, yang telah diidentifikasi Loewi sebagai Ach. Dale sudah diusulkan pada tahun 1914 bahwa kerusakan yang cepat dari Ach adalah karena adanya esterase dalam darah dan jaringan. Ide ini dikonfirmasi pada tahun 1926 oleh Loewi dan Navratil, yang melaporkan bahwa ekstrak dari jaringan jantung katak terdegradasi Ach, mungkin oleh bentuk acetylcholinesterase (Loewi dan Navratil, 1926). Mereka juga menemukan bahwa eserine tidak bisa hanya menghambat enzim tetapi juga bisa nyata meningkatkan efek penghambatan ACh dan vagus-Stoff pada jantung katak. Jadi vagus-Stoff sekarang bisa didefinisikan farmakologi sebagai zat yang tindakan dihambat oleh atropin dan ditingkatkan oleh eserine. Karena sifat dari vagus-Stoff yang identik dengan yang ditunjukkan oleh tindakan muskarinik Ach, pekerjaan ini meninggalkan sedikit keraguan bahwa stimulus saraf ditransmisikan ke efektor postsynaptic dengan cara kimia daripada dengan transmisi listrik.Meskipun satu mungkin berpendapat bahwa eksperimen asli Loewi ini tidak sangat meyakinkan, dia memiliki kegigihan tujuan untuk tabah mengejar teorinya, sampai akhirnya dikonfirmasi dalam bentuk yang paling dasar. Pada tahun 1926, setelah Loewi direproduksi percobaan dasarnya 18 kali pada persiapan katak jantung yang sama di Karolinska Institute terkenal di Swedia, rekan-rekannya mulai memahami apa yang telah dicapainya. kerja dan kesimpulannya akhirnya terbukti benar pada tahun 1933, ketika pengenalan persiapan otot lintah untuk bioassay diaktifkan Wilhelm Feldberg dan Otto Krayer untuk menunjukkan secara definitif bahwa stimulasi saraf vagus dibebaskan ACh ke dalam pembuluh darah koroner mamalia. Keuntungan utama dari otot lintah untuk bioassay dari Ach adalah bahwa hal itu sangat sensitif terhadap tingkat yang sangat rendah dari ACh endogen tapi tidak responsif terhadap katekolamin. Jadi, dengan awal 1930-an, secara umum diterima bahwa sistem saraf otonom diatur oleh dua zat dengan tindakan antagonis: agen ACh seperti dibebaskan oleh serat parasimpatis dan zat epinefrin seperti dirilis oleh serabut saraf dari sistem simpatik.Pada titik ini, bukti yang diperlukan untuk menilai apakah zat yang dilepaskan dari serat parasimpatis mungkin ester kolin dengan sifat farmakologi mirip dengan Ach. Dale dan Dudley membuat kemajuan dalam masalah ini pada tahun 1929, ketika mereka melaporkan ekstraksi dan identifikasi ACh sebagai produk alami dari sapi dan limpa kuda (Dale dan Dudley, 1926). Pada saat ini, Dale, sekarang bekerja sebagai Kepala Farmakologi dan biokimia Officer di Institut Nasional untuk Penelitian Medis di London, adalah pendukung kuat dari teori kimia, dan ia menciptakan istilah adrenergik dan kolinergik untuk menggambarkan tindakan otonom dan saraf motorik serat.Hipotesis yang menggambarkan sebuah pemancar ACh seperti itu kemudian diperpanjang oleh Dale dan rekan-rekannya untuk transmisi sinaptik di ganglia otonom. Dia dan rekan dibedakan, termasuk Wilhelm Feldberg, Sir John Henry Gaddum, dan Marthe Vogt, ditunjukkan oleh bioassay kehadiran Ach di terisolasi kucing perfusi ganglia simpatis berikut stimulasi saraf. Tidak mengherankan, deteksi Ach dalam limbah vena dari ganglia perfusi itu didasarkan atas kehadiran eserine dalam larutan perfusi. Temuan ini dan mereka yang sebelumnya dibuat oleh Loewi menyarankan bahwa proses fundamental yang sama adalah operasi dalam transmisi sinaptik efek rangsang sama sekali ganglia otonom dan situs efektor parasimpatis postganglionik.Meskipun banyak bukti yang mendukung teori transmisi kimia, perdebatan masih berlangsung selama tahun 1930 tentang penerapan umum dari teori ini. Dale dan rekan-rekannya dipertahankan peran penting dalam mendukung konsep ini, meskipun ditantang oleh rekan-rekan yang terus berdebat mendukung transmisi listrik. Pendukung paling terkenal dari pandangan yang terakhir ini adalah pemenang Nobel Sir John Eccles, yang terus mengabadikan teori usang ini. Dilaporkan bahwa kata-kata yang agak keras kadang dipertukarkan antara Dale dan Eccles tentang masalah ini. Tetapi pada tahun 1950-an, ketika bukti akhirnya diselesaikan argumen, perdebatan akhirnya berakhir dengan saling menghormati antara kedua pemenang hadiah Nobel, dicontohkan oleh korespondensi mereka sering lebih dari 20 tahun.eksperimen yang menentukan juga dilakukan oleh Dale dan rekan-rekannya di persimpangan neuromuskuler pada tahun 1930, yang menetapkan bahwa tindakan Ach tidak terbatas pada sistem saraf otonom (involunter). Bersama dengan Wilhelm Feldberg dan Marthe Vogt, Dale menerbitkan dua artikel yang tidak hanya memberikan demonstrasi yang jelas bahwa ACh dibebaskan dari ujung saraf motorik setelah stimulasi saraf tetapi juga menghiasi hasil mereka dengan menunjukkan bahwa ketika disuntikkan dekat dengan otot, Ach menghasilkan efek depolarisasi mirip dengan stimulasi saraf (Dale et al., 1936). Fakta bahwa ACh rilis terdeteksi bahkan ketika respon dari motor end-plate telah rusak oleh curare diwakili hasil analog dengan yang diperoleh oleh Loewi di situs effector parasimpatis postganglionik. Loewi sudah menunjukkan bahwa atropin diblokir tindakan postsynaptic dari ACh pada otot jantung tetapi tidak memodifikasi rilis ditimbulkan oleh stimulasi saraf vagal. Dengan demikian, bukti yang tak terbantahkan akhirnya membujuk Dale untuk memberikan dukungan tegas dan berpengaruh bagi teori transmisi kimia. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dukungan Dale, karena banyak dari cognoscenti pada saat itu masih sangat yakin bahwa data tidak cukup kuat atau meyakinkan untuk dipertentangkan memvalidasi konsep baru yang pada akhirnya akan mengubah pandangan ilmiah dunia fungsi saraf.Namun, validasi akhir dari konsep transmisi kimia harus menunggu studi yang meyakinkan akan mengidentifikasi agen yang terlibat dalam transmisi sinaptik di saraf simpatis postganglionik. Meskipun Elliott telah menunjukkan bahwa efek dari epinefrin yang mirip dengan stimulasi saraf simpatis, percobaan yang tak terhitung banyaknya, termasuk orang-orang dari Dale, menunjukkan bahwa efek penghambatan ditimbulkan oleh epinefrin disuntikkan tidak menonjol setelah stimulasi saraf. Beberapa tahun kemudian, Harvard fisiolog terkenal Walter Cannon mengamati efek kuantitatif berbeda dari murid kronis denervated dan supersensitized kucing, ketika ia membandingkan efek dari epinefrin eksogen dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf hati atau jantung. Untuk mengatasi kesenjangan tersebut, Cannon dan Rosenblueth diusulkan pada tahun 1933 yang sympathin, mediator hipotetis diuraikan oleh saraf simpatik, dikombinasikan dengan baik zat rangsang atau penghambatan di situs postsynaptic, membentuk baik sympathin E (rangsang) atau sympathin I (penghambatan). Kedua zat tersebut kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah, yang mengarah ke salah satu respon stimulasi atau inhibisi (Cannon dan Rosenblueth, 1933).Teka-teki jelas yang dihasilkan dari analisis dampak komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis akhirnya diselesaikan oleh penjelasan lebih kompleks dan lebih fisiologis yang relevan. Pada tahun 1948, Raymond Ahlquist (Gambar. 4) di Medical College of Georgia beralasan bahwa jika urutan peringkat potensi dari serangkaian katekolamin adalah sama di semua jaringan, maka variasi dalam kegiatan relatif mereka harus karena perbedaan mereka struktur kimia. Namun, jika urutan peringkat potensi bervariasi dari jaringan ke jaringan, variasi yang diamati harus karena, setidaknya sebagian, perbedaan yang melekat di reseptor. Untuk menguji postulat ini, Ahlquist dibandingkan potensi relatif dari beberapa amina simpatomimetik (termasuk epinefrin) dengan persarafan simpatis pada beberapa persiapan mamalia terisolasi. Hanya dua perintah potensi relatif diamati sehubungan dengan tindakan penghambatan seperti vasodilatasi dan brochodilation (isoproterenol> epinefrin> norepinefrin). Untuk tindakan rangsang seperti vasokonstriksi dan pupil dilatasi, urutan peringkat potensi yang diamati adalah epinephrine = norepinefrin> isoproterenol. Sensitivitas diferensial dari berbagai jaringan ke agonis tidak dapat segera dijelaskan dengan teori Cannon dan Rosenblueth, yang berpusat pada dua jenis pemancar. Sebaliknya, pola yang berbeda dari khasiat relatif lebih mungkin diwakili afinitas preferensial setiap agonis untuk salah satu dari dua jenis adrenoseptor.Raymond Ahlquist (1914-1983). Courtesy of National Library of Medicine.Memanfaatkan penemuan tambahan pada tahun 1946 oleh Ulf von Euler yang norepinefrin adalah neurotransmitter adrenergic, Ahlquist mendalilkan pada tahun 1948 bahwa aksi norepinephrine di situs postsynaptic dimediasi oleh dua jenis reseptor adrenergik, yang ia sebut α dan β. Hal ini menarik untuk dicatat bahwa naskah asli yang disampaikan oleh Ahlquist ditolak oleh Journal of Farmakologi dan Terapi Eksperimental, meskipun fakta bahwa itu berisi bukti kuat untuk mendukung konsep Ahlquist ini. Akhirnya, dengan bantuan seorang rekan yang ramah, naskah Ahlquist ini diterbitkan dalam American Journal of Physiology. Tapi komunitas ilmiah enggan untuk menerima konsep ini karena pendekatan baru untuk farmakologi dan pemodelan matematika yang Ahlquist digunakan untuk menjelaskan teorinya.Semua itu mulai berubah, namun, ketika pada tahun 1954 Ahlquist diundang oleh Victor Bor untuk menulis bab tentang farmakologi adrenergik di Bor ini Farmakologi di Kedokteran. Sebagai penulis bab ini, Ahlquist mengambil keuntungan dari kesempatan untuk mempromosikan teorinya, yang akhirnya memungkinkannya untuk mendapatkan penerimaan umum. Konsep ini tidak hanya diminta pemikiran segar tentang farmakologi reseptor adrenergik, juga berkubah penelitian ilmiah ke arah baru yang akan memandu pengembangan obat masa depan. Secara khusus, ide Ahlquist yang disajikan di buku teks Bor ini diadopsi oleh Sir James Hitam dalam usahanya untuk mengembangkan agen yang akan mengurangi permintaan oksigen oleh jantung. Bahkan, Black menyatakan bahwa konsep Ahlquist ini menyediakan kerangka kerja konseptual untuk pengembangan blockers β-reseptor, yang adalah untuk mendapatkan Hitam Hadiah Nobel (lihat bagian II.F.1.).Sejarah Singkat Besar Penemuan di FarmakologiSeri ini esai mencoba untuk profil bagaimana individu yang luar biasa telah membentuk konsep-konsep kita dalam berbagai bidang penelitian biomedis, khususnya yang berkaitan dengan disiplin farmakologi. Ini peneliti berbakat menerobos shibboleths pemikiran ilmiah yang mendominasi waktu mereka karena analisis meyakinkan mereka dan keakuratan hipotesis mereka. Banyak penemuan yang dicatat dalam esai ini tidak hanya abadi dalam hal dampaknya terhadap kondisi manusia, tetapi juga inspirasi dan mewujudkan kebajikan tertentu yang didukung oleh Winston Churchill, termasuk "sebuah keteguhan pikiran dan ketekunan tujuan." Esai ini juga akan mencoba untuk menggambarkan bagaimana kolaborasi rekan tidak hanya memberikan kontribusi tak terkira bagi keberhasilan proyek tetapi mungkin juga telah menyebabkan kontroversi yang bahkan diperluas ke pengadilan. Dalam meneliti sejumlah dokumen pada subjek tertentu, seseorang sering disajikan dari perspektif yang berbeda. Untuk menghadapi situasi ini, saya telah mencoba untuk mengeksplorasi banyak akun yang beragam yang aku merasa dibutuhkan untuk melukis seakurat gambar mungkin.Meskipun farmakologi adalah disiplin dengan warisan yang kaya dan abadi, kini farmakologi cukup disiplin yang berbeda dari subyek yang lebih tradisional saya belajar sebagai mahasiswa pascasarjana di awal 1960-an. disiplin kini berakar dalam biologi dan molekuler genetika molekuler, yang keduanya menyediakan alat-alat yang kuat untuk studi farmakodinamik. Selain itu, pengembangan metode yang lebih canggih telah memungkinkan peneliti untuk membuat kemajuan konseptual penting yang mungkin telah menghindari mereka selama bertahun-tahun. Aspek lain yang menetapkan ilmu pengetahuan masa kini terpisah dari masa lalu adalah seberapa cepat itu berlangsung. Jumlah publikasi terus berkembang sedemikian rupa bahwa banyak peneliti sekarang mempertimbangkan pemanfaatan yang tidak efisien waktu untuk mencurahkan perhatian mereka untuk literatur yang lebih tua di bidangnya masing-masing. Namun, analog dengan studi sejarah dalam format apapun, ingatan peristiwa masa lalu adalah kunci untuk memahami disiplin seperti yang ada saat ini dan bagaimana hal itu dapat berkembang di masa depan.Ada beberapa alasan lain untuk memiliki perspektif tentang kerja masa lalu. Meskipun kemajuan ilmu pengetahuan dipandang oleh sebagian orang sebagai yang dikonfigurasi dengan bangunan pengetahuan ke pengetahuan, saya lebih memilih untuk memandang ilmu sebagai suatu entitas yang terus permutating, berfluktuasi, dan bahkan bimbang. Akibatnya, konsep dasar terus dievaluasi kembali dan dimodifikasi. Pada dasarnya, gangguan ini membuat mengejar ilmu sebuah upaya seperti menarik dan menarik. Selanjutnya, perspektif sejarah mungkin memungkinkan seseorang untuk mendapatkan keuntungan dari review peluang yang sebelumnya terlewatkan untuk membuat kemajuan mendasar dan dengan demikian menghindari perangkap yang dialami oleh bahkan yang paling berbakat di antara kita. Hal ini juga jelas bahwa meskipun biologi molekuler merupakan fokus dari banyak penelitian kami hadir hari, pendulum-baru ini telah berayun kembali menuju integratif dan penelitian translasi. Asal-usul ayunan ini berada dalam gagasan bahwa ketika eksperimen di tingkat subselular dan molekul disalurkan kembali ke seluruh hewan dan akhirnya pasien, etiologi penyakit lebih baik dipahami dan efektivitas pengobatan yang ditingkatkan. Dan akhirnya, mungkin hanya bermanfaat untuk mencurahkan waktu untuk merefleksikan perkembangan pemikiran ilmiah, karena memungkinkan seseorang untuk melihat / penelitian nya sendiri dari perspektif yang berbeda. Pendekatan ini dapat menyebabkan wawasan yang lebih besar masalah masa kini karena "dalam ilmu pengetahuan, seperti dalam kehidupan, kemajuan konseptual sekali dicapai kadang-kadang ternyata menjadi penemuan kembali masa lalu" (Hechter, 1978).Dalam authoring seri esai, saya telah menghilangkan karya dari beberapa ilmuwan yang paling terkemuka. Hal ini dilakukan untuk mencegah esai dari menjadi tugas besar untuk mencerna. Jadi saya telah berusaha untuk membatasi diskusi rinci untuk contoh yang dipilih dari penemuan bahwa saya merasa telah memiliki implikasi penting dan langsung untuk penelitian farmakologi dan farmakoterapi. Selain itu, setiap penemuan telah dipilih untuk dimasukkan karena memiliki luas implikasi bagi umat manusia. Saya juga telah membatasi jumlah referensi yang dikutip agar tidak mengurangi dari konsep dan / atau ide-ide yang saya berharap untuk menyampaikan. Anekdot pribadi dan sketsa tertanam dalam esai ini dimaksudkan untuk mengungkapkan penghormatan bagi para ilmuwan berbakat dengan siapa saya memiliki keberuntungan untuk berinteraksi. Tapi tujuan saya secara keseluruhan berkaitan dengan harapan kuat bahwa pembaca akan mencapai wawasan yang lebih dalam warisan budaya masa kini ilmu pengetahuan hari, dan farmakologi pada khususnya.Sebelumnya BagianBerikutnya BagianII. Penemuan utama dalam FarmakologiA. Thomas Renton Elliott: Elaborasi Konsep Kimia neurotransmisiNeurotransmiter memediasi transfer informasi dari satu sel saraf yang lain atau dari sel saraf ke efektor oleh proses transmisi sinaptik. Asal-usul konsep transmisi sinaptik kimia telah dikaitkan dengan John Newport Langley (Gambar. 1), seorang tokoh Inggris digembar-gemborkan dalam sejarah fisiologi / farmakologi. Dia ditentukan pada tahun 1901 bahwa ekstrak adrenomedullary (yang berisi baik epinefrin dan norepinefrin) menimbulkan respon pada jaringan yang berbeda yang serupa dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf simpatik. Dalam bangun dari temuan ini, Langley diusulkan pada tahun 1905 bahwa "substansi menerima" adalah lokasi aksi mediator kimia dibebaskan oleh stimulasi saraf. Pada waktu yang sama, di Jerman, Paul Ehrlich mengembangkan teori reseptor sendiri selektif mengikat racun dan zat gizi. Obat awalnya dikeluarkan karena mereka dapat segera diambil dari jaringan dan karena itu tidak dianggap tegas terikat ke sel. Pada tahun 1907, Ehrlich direvisi konsep itu meliputi pengikatan obat untuk reseptor yang ia sebut kemoreseptor. Konsep revisi menjadi dasar teoritis untuk kerja berikutnya, yang berpuncak pada penemuan arsenik Salvarsan, agen kemoterapi pertama kali digunakan untuk pengobatan sifilis.John Newport Langley (1852-1925) dikreditkan dengan mendalilkan "substansi menerima" di stimulasi saraf, meskipun konsep transmisi kimia dapat ditelusuri ke Thomas Renton Elliott (1877-1961; tidak ditampilkan), Langley brilian dan mungkin di bawah-didorong mahasiswa pascasarjana. Courtesy of National Library of Medicine.Namun, garis yang lebih ketat dari penelitian diperlukan untuk mengembangkan pemahaman dasar tentang mekanisme dasar dimana saraf berkomunikasi dengan saraf lainnya atau dengan beragam efektor. Seorang mahasiswa pascasarjana muda bernama Thomas Renton Elliott bertanggung jawab untuk menyediakan hasil eksperimen dan kemajuan konseptual dalam pemahaman kita tentang proses fisiologis yang paling mendasar ini. Terlepas dari kenyataan bahwa atribusi untuk Elliott adalah untuk sebagian besar terkubur dalam sejarah sejarah ilmiah, kisah luar biasa dari mahasiswa muda yang cemerlang ini harus diceritakan, karena pengetahuan ilmiah telah dibenarkan ditugaskan Elliott peran ambivalen di terbaik dalam pengembangan awal ilmiah pikir. Dia secara umum digambarkan sebagai seorang peneliti berpotensi berbakat yang gagal untuk menindaklanjuti temuan yang sangat menjanjikan dan kemudian sewenang ditinggalkan penelitian eksperimental untuk mengejar karir relatif tidak jelas dan pejalan kaki di kedokteran klinis. Seperti yang akan Anda lihat, pemeriksaan ulang saya ceritanya mengundang interpretasi yang berbeda secara radikal.Cerita ini memiliki asal-usulnya pada tahun 1895 di Inggris ketika George Oliver, seorang praktisi medis pedesaan, melakukan kunjungan Profesor Edward Schaefer di University College London. percobaan oliver sendiri telah menghasilkan efek pressor dari ekstrak adrenal pada berbagai hewan, dan Oliver ingin memverifikasi temuannya. Setelah Schaefer sepakat untuk kerjasama, kedua pria melakukan serangkaian eksperimen untuk menguji efek dari ekstrak adrenal pada sirkulasi sistemik. Karena potensi terapi dari karya ini, publikasi temuan ini mendorong pencarian untuk ekstrak murni dari prinsip aktif. Dua tahun kemudian, John Jacob Abel dari Johns Hopkins University, bersama-sama dengan A. C. Crawford, terisolasi dan dimurnikan prinsip aktif dari medula adrenal, yang Abel kemudian diberi nama "adrenalin" (tidak ada "e"). Abel, Bapa farmakologi Amerika, akan membuat kontribusi penting lain sekitar 30 tahun kemudian ketika ia mengkristal insulin.Karena ekstrak Abel tidak menunjukkan aktivitas fisiologis yang kuat, seorang ahli kimia industri bernama Jokichi Takamine berusaha untuk mengembangkan dan paten pemurnian langkah lebih lanjut dari prinsip aktif beberapa tahun kemudian. Takamine kemudian diatur untuk Parke, Davis & Company untuk memasarkan bahan kristal murni sebagai "adrenalin." Pekerjaan Takamine ini dirangsang banyak kepentingan akademik dan komersial, dan segera "adrenalin" diakui sebagai prinsip aktif dari kelenjar adrenal. Karena ketersediaan zat ini (sekarang disebut epinefrin di Amerika Serikat), Thomas Elliott, seorang mahasiswa di Departemen Fisiologi di Cambridge, mampu melakukan analisis ekstensif efek komparatif ekstrak meduler dalam bentuk epinefrin dan stimulasi saraf simpatik.Setelah memeriksa berbagai persiapan otot polos dan jaringan kelenjar di sejumlah besar spesies hewan, Elliott menjadi sadar kesamaan antara tindakan farmakologis dari epinefrin dan efek stimulasi saraf simpatis. Mei 1904 di sebuah komunikasi awal dengan British Physiological Society, Elliott memperkenalkan konsep transmisi kimia menjadi pengetahuan ilmiah. "Tapi karena adrenalin (epinefrin) tidak menimbulkan reaksi apapun dari otot yang telah ada waktu telah dipersarafi oleh simpatis, titik di mana stimulus dari obat perangsang kimia diterima, dan berubah menjadi apa yang dapat menyebabkan perubahan ketegangan di serat otot, mungkin mekanisme yang dikembangkan dari sel otot dalam menanggapi serikat dengan serat simpatik sinaps, fungsi yang adalah untuk menerima dan mengubah impuls saraf. Adrenalin mungkin kemudian menjadi stimulan kimia dibebaskan pada setiap kesempatan ketika impuls tiba di pinggiran "(Elliott, 1904).Sebanyak empat publikasi yang ditulis oleh Elliott, semua yang berhubungan dengan efek komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis. Dalam risalah 68 halaman yang diterbitkan pada tahun 1905 (Elliott, 1905), Elliott tersedia banyak contoh hubungan ini dengan menunjukkan bahwa efek dari persarafan simpatis dan epinefrin eksogen pada kandung kemih dipamerkan variabilitas serupa di antara spesies yang beragam, yang bergantung pada densitas persarafan simpatis. Berbekal bukti yang luas ini, Elliott ditawarkan postulat bahwa "efektor" dirangsang oleh epinefrin adalah "myoneural persimpangan" dan bukan ujung saraf atau serat otot.Meskipun studi ini ditangani terutama dengan epinefrin, itu juga kenabian dalam analisisnya mengenai apa yang sekarang diketahui tentang fungsi asetilkolin (Ach) di saraf parasimpatis postganglionik, sinapsis di ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Kurang meyakinkan bukti eksperimental, Elliott tetap benar berspekulasi bahwa komponen lain dari sistem saraf otonom yang dimiliki berbagai jenis persimpangan. pengakuan intuitif dari link biokimia antara tiga tempat transmisi kolinergik akan didukung oleh bukti eksperimental satu dekade kemudian.artikel terakhir Elliott mengenai hal ini mencerminkan luasnya luar biasa dari pengetahuan tentang implikasi fisiologis temuannya. Namun, konsep dasarnya benar transmisi kimia yang Elliott digambarkan pada prinsipnya dan dilaporkan dalam catatan pendahuluan pada tahun 1904 tidak ditegaskan kembali dalam publikasi berikutnya nya, meskipun fakta bahwa pembentukan ilmiah gagal menawarkan penjelasan alternatif untuk penemuannya. Kita hanya bisa menduga tentang faktor-faktor yang berkontribusi terhadap ambivalensi tumbuh dalam persepsi Elliott dari hipotesis sendiri asli. Dalam membuat tidak ada referensi lebih lanjut untuk teori aslinya di publikasi masa depan, Elliott tidak pernah menarik kembali dan bahkan akhirnya meninggalkan teori diusulkan selama presentasi di Lecture Sidney Ringer Memorial di tahun 1914. Dalam sambutannya, ia menyatakan bahwa "Itu selalu menyenangkan, dan karena godaan, untuk menerima teori yang berpadu semua fakta dalam rencana ketat. Namun bukti saat ini tidak membenarkan kita dalam menyambut penyederhanaan ini "(Elliott, 1914).Menyadari atribut tunggal sebagai seorang pencoba, beberapa rekan gagal mencoba menghalangi Elliott ketika ia memutuskan untuk mengakhiri kegiatan penelitian dan melanjutkan pelatihan klinis. Setelah memenuhi komitmen medis, Elliott menjabat sebagai petugas medis selama Perang Dunia I, di mana ia akhirnya naik ke pangkat kolonel. Ketika perang berakhir, Elliott kembali ke rumah untuk menempati pertama penuh waktu Kursi London of Clinical Medicine di University College Hospital. Selama karirnya di bidang kedokteran, ia terus mempublikasikan artikel penelitian tentang topik klinis sampai 1930. Elliott juga memenangkan banyak penghargaan untuk layanan selama bertahun-tahun. Terutama, ia terpilih ke Fellowship sangat bergengsi dari Royal Society of London. Ketika dia pensiun sebagai Ketua Clinical Medicine di University College Hospital pada tahun 1939 pada usia 62, rekan-rekannya membayar upeti kepada kebijaksanaan-Nya, standar tinggi, dan visi yang tajam. Jadi meskipun Thomas Elliott gagal untuk mengkonsolidasikan kontribusi ilmiah awal menjadi warisan abadi, ia tetap sangat sukses dalam mengejar karir administrasi dibedakan dalam kedokteran klinis.Beberapa tahun kemudian, setelah bukti menjadi kuat bahwa transmisi kimia adalah operasi di situs sinaptik, legendaris Sir Henry Dale, mengabaikan keterlibatannya sendiri, disebabkan keengganan Elliott untuk mempromosikan teorinya kurangnya dirasakan bunga dalam karyanya dipamerkan oleh elit pendirian ilmiah. Secara khusus, John Langley, mentor dan departemen kursi Elliott, dikenal sebagai individu yang tidak setuju dengan teori spekulatif, terutama yang diusulkan oleh neophytes relatif bekerja di bawah arahannya. Jadi Langley rupanya tidak mau memberikan konsep transmitter Elliott evaluasi yang jujur. Selain itu, perumusan konsep "substansi menerima" pertama kali diusulkan pada tahun 1905 oleh John Langley (Langley, 1905) telah, setidaknya sebagian, telah dikaitkan dengan ide-ide yang diungkapkan oleh Elliott tentang bagaimana sel otot merespon stimulus kimia. Namun, dalam publikasi, Langley gagal memberikan pertimbangan apapun untuk ide-ide Elliott, yang mungkin memiliki lebih berkecil penyidik ​​muda dan mengalihkan perhatian dari apa yang mungkin adalah kemajuan yang paling penting dalam neurobiologi sampai saat itu.Namun demikian, kontribusi Elliott untuk neuroscience, meskipun sementara dan tidak lengkap, terbukti abadi. bekerja mani menjadi paradigma untuk studi nanti, yang pada akhirnya akan mengarah pada penjelasan proses dasar yang terlibat dalam fungsi saraf. Pada tahun 1907, Walter Dixon, seorang farmakolog bekerja di Cambridge, berusaha untuk memperpanjang temuan Elliott dengan menyatakan bahwa saraf parasimpatik sama membebaskan neurotransmitter untuk mengaktifkan situs efektor (Dixon, 1907). Untuk mendokumentasikan teorinya, Dixon menunjukkan pelepasan neurotransmitter diduga ini dari jantung mamalia setelah stimulasi saraf vagus. Setelah membuat ekstrak dari hati anjing berikut penghambatan kontraktilitas diproduksi oleh stimulasi vagal, Dixon menemukan bahwa ekstrak menghasilkan depresi kontraktilitas dari hati katak terisolasi. Inhibisi yang dihasilkan oleh ekstrak, seperti yang disebabkan oleh stimulasi vagal, diblokir oleh antagonis atropin muskarinik; Namun, karena keterbatasan dalam metodologi dan pengetahuan dasar yang ada pada saat itu, penelitian ini tidak dilanjutkan. Akibatnya, kemajuan konseptual dalam bidang ini yang lebih tertunda.Dalam tulisan-tulisannya nanti, Sir Henry Dale menunjukkan bahwa zat aktif dalam percobaan Dixon mungkin kolin, produk degradasi Ach (Dale, 1934). Namun, pada pertemuan yang sama dari Physiological Society di mana Dixon mempresentasikan hasil, Reid Hunt, seorang farmakolog Amerika, melaporkan bahwa kelenjar adrenal menghasilkan zat hipotensi yang terlalu kuat untuk dikaitkan dengan kolin. Percobaan ini memberikan dorongan untuk berburu untuk memeriksa serangkaian senyawa terkait yang disintesis untuknya oleh Rene de M. Taveau. Dalam melaporkan temuannya, berburu mengusulkan bahwa baik prekursor atau turunan dari kolin adalah prinsip hipotensi utama. Salah satu ester diselidiki adalah Ach, yang ditemukan menjadi beberapa kali lipat lebih aktif daripada kolin dalam memproduksi penurunan tekanan darah. Namun, sifat sementara dari aksi hipotensi dipamerkan oleh ACh dan analog kolin lain menentang setiap eksperimen lebih lanjut untuk menilai signifikansi mereka mungkin agen terapi. Dalam analisis yang lebih rinci dilakukan pada tahun 1914, Sir Henry Dale mengidentifikasi tindakan muskarinik dan kolinergik Ach (Dale, 1914). Meskipun mengakui pentingnya fisiologis kemungkinan kemiripan antara tindakan ester kolin dan efek dari unsur-unsur tertentu dari sistem saraf parasimpatis, Dale merasa bahwa pertimbangan lebih lanjut dari implikasi fisiologis hasil ini harus ditunda karena jumlah terbatas latar belakang pengetahuan tentang subjek yang tersedia pada saat itu.Namun, percobaan yang dilakukan oleh Dixon, Hunt, dan Dale memberi kepercayaan kepada interpretasi karya Elliott sebelumnya dan akhirnya akan membela penelitiannya. Namun, Dixon dan Hunt tidak terus mengeksplorasi masalah ini lebih jauh; sehingga atribusi dari Dixon dan peran Hunt, seperti peran Elliott, diturunkan untuk singkat referensi dalam catatan sejarah tertentu. Orang mungkin berpendapat bahwa komunitas ilmiah mungkin dimaafkan tertarik dalam baris ini penelitian, karena keterbatasan dalam metodologi membuatnya sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mempekerjakan lebih pendekatan eksperimental langsung ke masalah pada saat itu. Namun, juga tampaknya pas untuk menyimpulkan bahwa Elliott, Dixon, dan Hunt tidak memiliki kepentingan terbakar dan semangat yang dibutuhkan untuk mengatasi kendala yang disajikan oleh masalah biologis fundamental ini (Maehle, 2004).B. Sir Henry Dale dan Otto Loewi: Kimia transmisi impuls saraf1. Sir Henry Dale.Meskipun informasi terkait tambahan berasal dari percobaan dari jenis yang dilakukan oleh Elliott dan Dixon tidak akan datang selama 15 tahun, wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme yang terlibat dalam transmisi sinaptik yang dipicu oleh "penelitian terapan" yang dilakukan oleh Sir Henry Dale (Gambar . 2) untuk Wellcome Laboratorium dari 1904 melalui 1914. perusahaan asli telah didirikan pada tahun 1894 oleh Henry Wellcome, seorang apoteker Amerika terlatih, untuk menghasilkan antitoxins serum untuk aplikasi klinis. Kemudian, pada tahun 1895, Wellcome mendirikan Research Laboratories. Cabang kedua perusahaan ini didedikasikan untuk melakukan penelitian asli dan itu harus bercerai dari subdivisi komersial.Pada tahun 1904, Dale, seorang ahli biologi Cambridge terlatih, ditawari posisi di Wellcome Laboratorium untuk melakukan penelitian eksperimental. Meskipun peringatan dari rekan akademik terhadap menerima posisi di lembaga yang tercemar oleh komersialisme, Dale membutuhkan pekerjaan untuk alasan pribadi, dan ia menerima posisi satu-satunya enggan (Tansey, 1995). Penunjukan Dale adalah mendalam signifikan, bukan hanya karena itu bertanggung jawab untuk membimbing penelitian biologi ke arah baru, tetapi juga karena pendekatan ganda diresmikan oleh Henry Wellcome diaktifkan penelitian produktif untuk mengembangkan dalam konser dengan sebuah perusahaan bisnis yang sukses. Dalam tahun-tahun mendatang, program dual ini akan diduplikasi oleh perusahaan farmasi lainnya.Sir Henry Dale (1875-1968). Hak cipta Nobelstiftelsen.Namun, pada saat itu perpecahan antara akademisi dan industri ada. Sebagai contoh, ketika Dale pertama kali bertemu John Jacob Abel pada tahun 1909, Dale mencatat bahwa Abel agak curiga padanya karena koneksinya dengan perusahaan komersial. Abel dicontohkan akademisi waktu. Setelah dilatih di Jerman di Institut Farmakologi dipimpin oleh Oswald Schmiedeberg, Abel telah kembali ke Amerika Serikat untuk menduduki kursi pertama Farmakologi di University of Michigan pada tahun 1891. Kemudian, pada tahun 1893, ia diasumsikan Ketua Farmakologi di Johns Hopkins University . Dia juga memainkan peran kunci dalam pendirian ASPET pada tahun 1908. Dengan upaya tersebut, Abel bertanggung jawab untuk Penciptaan farmakologi menjadi disiplin terutama berkaitan dengan studi obat dari perspektif yang sistematis dan mekanistik, dengan implikasi untuk terapi. dedikasinya terhadap disiplin farmakologi juga membuatnya waspada dari orang yang ia percaya akan menodai reputasinya dengan terlibat dalam usaha komersial. Tapi Abel akhirnya dibujuk oleh rekan-rekan akademik yang Dale tidak memiliki prinsip-prinsip ilmiah yang kuat dan akhirnya menerima dia sebagai rekan (Tansey, 1995).Wellcome Laboratorium memiliki minat yang kuat dalam sifat-sifat turunan dari rye jamur ergot, dan Dale ditugaskan proyek ini. Dale dibenarkan usaha ini untuk dirinya sendiri dengan alasan bahwa salah satu komponen dari ekstrak ergot, Ach, mungkin senyawa alami, dan karena itu studi yang adalah potensi signifikansi fisiologis. Dalam analisis farmakologi komprehensif mereka diterbitkan pada tahun 1914, Dale dan Laidlaw menemukan bahwa tindakan Ach pada tekanan darah kucing dan kelenjar eksokrin, serta tikus otot polos, menyerupai orang-orang dari muscarine alkaloid. Mereka juga mengamati bahwa efek farmakologi dari eksogen ACh dipamerkan kesamaan yang mencolok dengan efek stimulasi parasimpatis saraf, yang juga terdiri dari muscarinic (diblokir oleh atropin) dan tindakan nikotinat (menirukan dengan nikotin).Dalam melaporkan sifat sementara dari aksi Ach, Dale menyarankan bahwa esterase dalam jaringan atau darah mungkin bertanggung jawab untuk metabolisme yang cepat. Pada artikel ini, Dale disinggung kemungkinan adanya ACh pada manusia dan potensi signifikansi biologis. Meskipun implikasi fisiologis kunci dari karyanya tampak untuk menghindari Dale pada saat itu, penelitian ini memang memberikan dasar teoritis untuk mendefinisikan farmakologi obat otonom. Relevansi fisiologis ACh akan dibentuk oleh eksperimen klasik yang dilakukan oleh Otto Loewi beberapa tahun kemudian.Pada tahun 1910, Dale juga menerbitkan laporan lengkap dari tindakan simpatomimetik dari sejumlah amina biogenik disintesis oleh George Barger. Dengan menunjukkan bahwa beberapa amina struktural beragam direproduksi efek stimulasi saraf simpatis, Dale memberikan dukungan untuk hipotesis diuraikan beberapa tahun sebelumnya oleh Thomas Elliott yang epinefrin, atau katekolamin lainnya, dikirimkan respon yang ditimbulkan oleh stimulasi saraf simpatis ke situs postsynaptic efektor ( Barger dan Dale, 1910). Kemewahan belakang memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dengan tanpa disadari tidak termasuk dari penyelidikan mereka epinefrin (adrenalin) seri simpatomimetik, Dale dan Barger diabaikan turunan yang paling fisiologis yang relevan, norepinefrin (noradrenalin). Fakta bahwa pada saat norepinephrine yang tersedia secara komersial dan tidak memerlukan sintesis oleh Barger membuat pengawasan Dale bahkan lebih menjengkelkan. Akibatnya, identifikasi yang benar dari neurotransmitter diduga saraf simpatis postganglionik akan tertunda selama bertahun-tahun.Dalam merefleksikan alasan mengapa ia tidak awalnya juara konsep neurotransmisi kimia sebagai diuraikan oleh Thomas Elliott, Dale mencatat bahwa pemberian eksogen epinefrin menghasilkan beberapa tindakan penghambatan pada organ akhir simpatik dipersarafi yang tidak diduplikasi oleh stimulasi saraf simpatik. Ketidakkonsistenan ini menyarankan kepadanya bahwa beberapa proses alternatif adalah operasi. Bertahun-tahun kemudian, Dale mencoba untuk merasionalisasi kesempatannya terjawab dengan mencatat bahwa bahkan jika ia telah menyarankan bahwa norepinefrin adalah neurotransmitter diduga, karena teknologi yang terbatas yang tersedia pada saat itu (c. 1915), itu akan menjadi sangat sulit untuk mengidentifikasi masing-masing berbagai katekolamin yang mungkin hadir. Jadi, sampai 1921, mekanisme fisiologis yang terlibat dalam transmisi sinyal di sinapsis adalah subyek perdebatan sengit. Bahkan, para ilmuwan terkemuka waktu tertentu memberi kepercayaan pada hipotesis bahwa transmisi sinaptik adalah acara listrik, dibawa oleh transmisi gelombang aktivasi dari saraf berakhir untuk effector. Semua itu mulai berubah pada awal tahun 1920-an, ketika demonstrasi klasik transmisi kimia akhirnya dicapai dengan sederhana, percobaan namun cerdik dilakukan oleh Otto Loewi.2. Otto Loewi.Otto Loewi (Gambar. 3) telah dilatih sebagai farmakolog di Universitas Marburg di Jerman pada awal abad ke-20. Untungnya bagi Loewi, kondisi yang berlaku selama awal 1900-an di Jerman yang paling menguntungkan bagi perkembangan pemikiran ilmiah, tanpa intervensi pemerintah (Loewi, 1961). Loewi mengambil keuntungan dari kondisi positif untuk belajar untuk melihat teori ilmiah melalui lensa wide. Akibatnya, ide-idenya tidak dibatasi oleh dogma yang ada. Setelah ia diundang untuk menemani atasannya Hans Meyer ke Wina, Loewi diterima Ketua Farmakologi di University of Graz (Austria) pada tahun 1909, di mana ia melakukan eksperimen klasik.Meskipun Loewi telah mengaku kepentingan jangka panjang dalam konsep transmisi kimia, ia akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi aktif dalam pengembangan ide ini. Urutan kejadian yang mengarah pada pembentukan transmisi kimia sebagai konsep dasar biologis mulai malam sebelum Minggu Paskah pada tahun 1920. Setelah terbangun dari tidur nyenyak, Loewi merumuskan ide untuk menguji hipotesis transmisi kimia dan menulis beberapa catatan pada pad sebelum kembali tidur. Keesokan harinya ia menemukan scrawls nya dimengerti. Untungnya, bagaimanapun, pagi-pagi pukul 3 pagi, ide dikembalikan kepadanya; jadi dia pergi ke laboratorium dan melakukan percobaan sekarang-klasik yang merevolusi konsep fungsi saraf.Otto Loewi (1873-1961). Courtesy University Archives of Vienna (UAW Fotoarchiv: 106.I.1533).Setelah Loewi ditempatkan dua hati katak ke dalam bak tunggal, saraf vagus satu hati dirangsang, sehingga memperlambat itu, sementara menyebabkan laju jantung kedua juga berkurang. Dari percobaan ini, Loewi mencapai kesimpulan yang jelas bahwa zat dibebaskan dari jantung pertama bertanggung jawab untuk menyebabkan penghambatan jantung kedua. Dia disebut zat yang tidak diketahui vagus-Stoff, yang kemudian diidentifikasi sebagai Ach. Selanjutnya artikel oleh Loewi memberikan bukti tambahan mendukung kesamaan zat ini untuk ACh, termasuk sensitivitas khas untuk penghancuran oleh esterase yang Loewi telah diekstrak dari otot jantung.Loewi juga digunakan persiapan jantung katak untuk menunjukkan bahwa stimulasi saraf simpatis menyebabkan pembebasan zat, yang disebut acceleransstoff. Dia menunjukkan bahwa berbagi banyak sifat dari epinefrin dalam hal itu bisa dihancurkan oleh alkali, fluoresensi, dan sinar UV. Selain itu, aktivitas di situs efektor adrenergik diblokir oleh ergotamine dan ditambah dengan kokain. Loewi juga mengamati bahwa efek stimulasi saraf simpatis dan epinefrin pada jantung menurun sangat lambat, berbeda dengan efek transien Ach. Temuan ini yang menunjukkan modus yang berbeda dari inaktivasi yang operatif untuk dua neurotransmitter diduga akan dibuktikan oleh karya Julius Axelrod dan rekan-rekannya sekitar 40 tahun kemudian. Atas dasar percobaan ini, Loewi mengusulkan bahwa efek parasimpatomimetik yang dimediasi oleh ACh dan efek simpatomimetik yang ditularkan oleh epinefrin.Meskipun potensi implikasi yang luas dari karya ini, Loewi menghadapi beberapa tantangan berat dari rekan-rekan mengenai validitas kesimpulannya. skeptisisme mereka didasarkan terutama pada keterbatasan teknis eksperimen Loewi, yang dianggap bertanggung jawab atas hasil yang bertentangan diperoleh oleh peneliti lain. Yang paling penting, persiapan katak jantung secara luas dianggap sebagai model eksperimen tak terduga, sehubungan dengan reproduktifitas respon bahwa berbagai rangsangan mampu untuk memperoleh. Selain itu, karena persiapan yang digunakan oleh Loewi berfungsi sebagai jantung hypodynamic, itu dilihat oleh beberapa sebagai nonphysiological dalam hal fungsi nya. Sayangnya untuk Loewi, persiapan hypodynamic menghasilkan hasil yang paling menguntungkan dalam mendukung teorinya.Dengan demikian, kemajuan dalam bidang ini dibelenggu oleh kontroversi yang eksperimen dan kesimpulan Loewi ini menimbulkan di kalangan rekan-rekannya. Namun, bukti yang menentukan dalam mendukung hipotesis Loewi ini akhirnya diproduksi ketika pembebasan vagus-Stoff diamati dalam hati nonhypodynamic. Selain itu, banyak dari data yang bertentangan diperoleh oleh berbagai laboratorium adalah diskon karena ketidakstabilan dikenal vagus-Stoff, yang telah diidentifikasi Loewi sebagai Ach. Dale sudah diusulkan pada tahun 1914 bahwa kerusakan yang cepat dari Ach adalah karena adanya esterase dalam darah dan jaringan. Ide ini dikonfirmasi pada tahun 1926 oleh Loewi dan Navratil, yang melaporkan bahwa ekstrak dari jaringan jantung katak terdegradasi Ach, mungkin oleh bentuk acetylcholinesterase (Loewi dan Navratil, 1926). Mereka juga menemukan bahwa eserine tidak bisa hanya menghambat enzim tetapi juga bisa nyata meningkatkan efek penghambatan ACh dan vagus-Stoff pada jantung katak. Jadi vagus-Stoff sekarang bisa didefinisikan farmakologi sebagai zat yang tindakan dihambat oleh atropin dan ditingkatkan oleh eserine. Karena sifat dari vagus-Stoff yang identik dengan yang ditunjukkan oleh tindakan muskarinik Ach, pekerjaan ini meninggalkan sedikit keraguan bahwa stimulus saraf ditransmisikan ke efektor postsynaptic dengan cara kimia daripada dengan transmisi listrik.Meskipun satu mungkin berpendapat bahwa eksperimen asli Loewi ini tidak sangat meyakinkan, dia memiliki kegigihan tujuan untuk tabah mengejar teorinya, sampai akhirnya dikonfirmasi dalam bentuk yang paling dasar. Pada tahun 1926, setelah Loewi direproduksi percobaan dasarnya 18 kali pada persiapan katak jantung yang sama di Karolinska Institute terkenal di Swedia, rekan-rekannya mulai memahami apa yang telah dicapainya. kerja dan kesimpulannya akhirnya terbukti benar pada tahun 1933, ketika pengenalan persiapan otot lintah untuk bioassay diaktifkan Wilhelm Feldberg dan Otto Krayer untuk menunjukkan secara definitif bahwa stimulasi saraf vagus dibebaskan ACh ke dalam pembuluh darah koroner mamalia. Keuntungan utama dari otot lintah untuk bioassay dari Ach adalah bahwa hal itu sangat sensitif terhadap tingkat yang sangat rendah dari ACh endogen tapi tidak responsif terhadap katekolamin. Jadi, dengan awal 1930-an, secara umum diterima bahwa sistem saraf otonom diatur oleh dua zat dengan tindakan antagonis: agen ACh seperti dibebaskan oleh serat parasimpatis dan zat epinefrin seperti dirilis oleh serabut saraf dari sistem simpatik.Pada titik ini, bukti yang diperlukan untuk menilai apakah zat yang dilepaskan dari serat parasimpatis mungkin ester kolin dengan sifat farmakologi mirip dengan Ach. Dale dan Dudley membuat kemajuan dalam masalah ini pada tahun 1929, ketika mereka melaporkan ekstraksi dan identifikasi ACh sebagai produk alami dari sapi dan limpa kuda (Dale dan Dudley, 1926). Pada saat ini, Dale, sekarang bekerja sebagai Kepala Farmakologi dan biokimia Officer di Institut Nasional untuk Penelitian Medis di London, adalah pendukung kuat dari teori kimia, dan ia menciptakan istilah adrenergik dan kolinergik untuk menggambarkan tindakan otonom dan saraf motorik serat.Hipotesis yang menggambarkan sebuah pemancar ACh seperti itu kemudian diperpanjang oleh Dale dan rekan-rekannya untuk transmisi sinaptik di ganglia otonom. Dia dan rekan dibedakan, termasuk Wilhelm Feldberg, Sir John Henry Gaddum, dan Marthe Vogt, ditunjukkan oleh bioassay kehadiran Ach di terisolasi kucing perfusi ganglia simpatis berikut stimulasi saraf. Tidak mengherankan, deteksi Ach dalam limbah vena dari ganglia perfusi itu didasarkan atas kehadiran eserine dalam larutan perfusi. Temuan ini dan mereka yang sebelumnya dibuat oleh Loewi menyarankan bahwa proses fundamental yang sama adalah operasi dalam transmisi sinaptik efek rangsang sama sekali ganglia otonom dan situs efektor parasimpatis postganglionik.Meskipun banyak bukti yang mendukung teori transmisi kimia, perdebatan masih berlangsung selama tahun 1930 tentang penerapan umum dari teori ini. Dale dan rekan-rekannya dipertahankan peran penting dalam mendukung konsep ini, meskipun ditantang oleh rekan-rekan yang terus berdebat mendukung transmisi listrik. Pendukung paling terkenal dari pandangan yang terakhir ini adalah pemenang Nobel Sir John Eccles, yang terus mengabadikan teori usang ini. Dilaporkan bahwa kata-kata yang agak keras kadang dipertukarkan antara Dale dan Eccles tentang masalah ini. Tetapi pada tahun 1950-an, ketika bukti akhirnya diselesaikan argumen, perdebatan akhirnya berakhir dengan saling menghormati antara kedua pemenang hadiah Nobel, dicontohkan oleh korespondensi mereka sering lebih dari 20 tahun.eksperimen yang menentukan juga dilakukan oleh Dale dan rekan-rekannya di persimpangan neuromuskuler pada tahun 1930, yang menetapkan bahwa tindakan Ach tidak terbatas pada sistem saraf otonom (involunter). Bersama dengan Wilhelm Feldberg dan Marthe Vogt, Dale menerbitkan dua artikel yang tidak hanya memberikan demonstrasi yang jelas bahwa ACh dibebaskan dari ujung saraf motorik setelah stimulasi saraf tetapi juga menghiasi hasil mereka dengan menunjukkan bahwa ketika disuntikkan dekat dengan otot, Ach menghasilkan efek depolarisasi mirip dengan stimulasi saraf (Dale et al., 1936). Fakta bahwa ACh rilis terdeteksi bahkan ketika respon dari motor end-plate telah rusak oleh curare diwakili hasil analog dengan yang diperoleh oleh Loewi di situs effector parasimpatis postganglionik. Loewi sudah menunjukkan bahwa atropin diblokir tindakan postsynaptic dari ACh pada otot jantung tetapi tidak memodifikasi rilis ditimbulkan oleh stimulasi saraf vagal. Dengan demikian, bukti yang tak terbantahkan akhirnya membujuk Dale untuk memberikan dukungan tegas dan berpengaruh bagi teori transmisi kimia. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dukungan Dale, karena banyak dari cognoscenti pada saat itu masih sangat yakin bahwa data tidak cukup kuat atau meyakinkan untuk dipertentangkan memvalidasi konsep baru yang pada akhirnya akan mengubah pandangan ilmiah dunia fungsi saraf.Namun, validasi akhir dari konsep transmisi kimia harus menunggu studi yang meyakinkan akan mengidentifikasi agen yang terlibat dalam transmisi sinaptik di saraf simpatis postganglionik. Meskipun Elliott telah menunjukkan bahwa efek dari epinefrin yang mirip dengan stimulasi saraf simpatis, percobaan yang tak terhitung banyaknya, termasuk orang-orang dari Dale, menunjukkan bahwa efek penghambatan ditimbulkan oleh epinefrin disuntikkan tidak menonjol setelah stimulasi saraf. Beberapa tahun kemudian, Harvard fisiolog terkenal Walter Cannon mengamati efek kuantitatif berbeda dari murid kronis denervated dan supersensitized kucing, ketika ia membandingkan efek dari epinefrin eksogen dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf hati atau jantung. Untuk mengatasi kesenjangan tersebut, Cannon dan Rosenblueth diusulkan pada tahun 1933 yang sympathin, mediator hipotetis diuraikan oleh saraf simpatik, dikombinasikan dengan baik zat rangsang atau penghambatan di situs postsynaptic, membentuk baik sympathin E (rangsang) atau sympathin I (penghambatan). Kedua zat tersebut kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah, yang mengarah ke salah satu respon stimulasi atau inhibisi (Cannon dan Rosenblueth, 1933).Teka-teki jelas yang dihasilkan dari analisis dampak komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis akhirnya diselesaikan oleh penjelasan lebih kompleks dan lebih fisiologis yang relevan. Pada tahun 1948, Raymond Ahlquist (Gambar. 4) di Medical College of Georgia beralasan bahwa jika urutan peringkat potensi dari serangkaian katekolamin adalah sama di semua jaringan, maka variasi dalam kegiatan relatif mereka harus karena perbedaan mereka struktur kimia. Namun, jika urutan peringkat potensi bervariasi dari jaringan ke jaringan, variasi yang diamati harus karena, setidaknya sebagian, perbedaan yang melekat di reseptor. Untuk menguji postulat ini, Ahlquist dibandingkan potensi relatif dari beberapa amina simpatomimetik (termasuk epinefrin) dengan persarafan simpatis pada beberapa persiapan mamalia terisolasi. Hanya dua perintah potensi relatif diamati sehubungan dengan tindakan penghambatan seperti vasodilatasi dan brochodilation (isoproterenol> epinefrin> norepinefrin). Untuk tindakan rangsang seperti vasokonstriksi dan pupil dilatasi, urutan peringkat potensi yang diamati adalah epinephrine = norepinefrin> isoproterenol. Sensitivitas diferensial dari berbagai jaringan ke agonis tidak dapat segera dijelaskan dengan teori Cannon dan Rosenblueth, yang berpusat pada dua jenis pemancar. Sebaliknya, pola yang berbeda dari khasiat relatif lebih mungkin diwakili afinitas preferensial setiap agonis untuk salah satu dari dua jenis adrenoseptor.Raymond Ahlquist (1914-1983). Courtesy of National Library of Medicine.Memanfaatkan penemuan tambahan pada tahun 1946 oleh Ulf von Euler yang norepinefrin adalah neurotransmitter adrenergic, Ahlquist mendalilkan pada tahun 1948 bahwa aksi norepinephrine di situs postsynaptic dimediasi oleh dua jenis reseptor adrenergik, yang ia sebut α dan β. Hal ini menarik untuk dicatat bahwa naskah asli yang disampaikan oleh Ahlquist ditolak oleh Journal of Farmakologi dan Terapi Eksperimental, meskipun fakta bahwa itu berisi bukti kuat untuk mendukung konsep Ahlquist ini. Akhirnya, dengan bantuan seorang rekan yang ramah, naskah Ahlquist ini diterbitkan dalam American Journal of Physiology. Tapi komunitas ilmiah enggan untuk menerima konsep ini karena pendekatan baru untuk farmakologi dan pemodelan matematika yang Ahlquist digunakan untuk menjelaskan teorinya.Semua itu mulai berubah, namun, ketika pada tahun 1954 Ahlquist diundang oleh Victor Bor untuk menulis bab tentang farmakologi adrenergik di Bor ini Farmakologi di Kedokteran. Sebagai penulis bab ini, Ahlquist mengambil keuntungan dari kesempatan untuk mempromosikan teorinya, yang akhirnya memungkinkannya untuk mendapatkan penerimaan umum. Konsep ini tidak hanya diminta pemikiran segar tentang farmakologi reseptor adrenergik, juga berkubah penelitian ilmiah ke arah baru yang akan memandu pengembangan obat masa depan. Secara khusus, ide Ahlquist yang disajikan di buku teks Bor ini diadopsi oleh Sir James Hitam dalam usahanya untuk mengembangkan agen yang akan mengurangi permintaan oksigen oleh jantung. Bahkan, Black menyatakan bahwa konsep Ahlquist ini menyediakan kerangka kerja konseptual untuk pengembangan blockers β-reseptor, yang adalah untuk mendapatkan Hitam Hadiah Nobel (lihat bagian II.F.1.).



sumber : http://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/4/289.full