Sejarah Farmakologi
Seri
ini esai mencoba untuk profil bagaimana individu yang luar biasa telah
membentuk konsep-konsep kita dalam berbagai bidang penelitian biomedis,
khususnya yang berkaitan dengan disiplin farmakologi. Ini
peneliti berbakat menerobos shibboleths pemikiran ilmiah yang
mendominasi waktu mereka karena analisis meyakinkan mereka dan
keakuratan hipotesis mereka. Banyak
penemuan yang dicatat dalam esai ini tidak hanya abadi dalam hal
dampaknya terhadap kondisi manusia, tetapi juga inspirasi dan mewujudkan
kebajikan tertentu yang didukung oleh Winston Churchill, termasuk
"sebuah keteguhan pikiran dan ketekunan tujuan." Esai ini juga
akan mencoba untuk menggambarkan bagaimana kolaborasi rekan tidak hanya
memberikan kontribusi tak terkira bagi keberhasilan proyek tetapi
mungkin juga telah menyebabkan kontroversi yang bahkan diperluas ke
pengadilan. Dalam meneliti sejumlah dokumen pada subjek tertentu, seseorang sering disajikan dari perspektif yang berbeda. Untuk menghadapi situasi ini, saya telah mencoba untuk mengeksplorasi
banyak akun yang beragam yang aku merasa dibutuhkan untuk melukis
seakurat gambar mungkin.Meskipun
farmakologi adalah disiplin dengan warisan yang kaya dan abadi, kini
farmakologi cukup disiplin yang berbeda dari subyek yang lebih
tradisional saya belajar sebagai mahasiswa pascasarjana di awal 1960-an.
disiplin
kini berakar dalam biologi dan molekuler genetika molekuler, yang
keduanya menyediakan alat-alat yang kuat untuk studi farmakodinamik. Selain
itu, pengembangan metode yang lebih canggih telah memungkinkan peneliti
untuk membuat kemajuan konseptual penting yang mungkin telah
menghindari mereka selama bertahun-tahun. Aspek lain yang menetapkan ilmu pengetahuan masa kini terpisah dari masa lalu adalah seberapa cepat itu berlangsung. Jumlah
publikasi terus berkembang sedemikian rupa bahwa banyak peneliti
sekarang mempertimbangkan pemanfaatan yang tidak efisien waktu untuk
mencurahkan perhatian mereka untuk literatur yang lebih tua di bidangnya
masing-masing. Namun, analog dengan studi sejarah dalam format apapun, ingatan
peristiwa masa lalu adalah kunci untuk memahami disiplin seperti yang
ada saat ini dan bagaimana hal itu dapat berkembang di masa depan.Ada beberapa alasan lain untuk memiliki perspektif tentang kerja masa lalu. Meskipun
kemajuan ilmu pengetahuan dipandang oleh sebagian orang sebagai yang
dikonfigurasi dengan bangunan pengetahuan ke pengetahuan, saya lebih
memilih untuk memandang ilmu sebagai suatu entitas yang terus
permutating, berfluktuasi, dan bahkan bimbang. Akibatnya, konsep dasar terus dievaluasi kembali dan dimodifikasi. Pada dasarnya, gangguan ini membuat mengejar ilmu sebuah upaya seperti menarik dan menarik. Selanjutnya,
perspektif sejarah mungkin memungkinkan seseorang untuk mendapatkan
keuntungan dari review peluang yang sebelumnya terlewatkan untuk membuat
kemajuan mendasar dan dengan demikian menghindari perangkap yang
dialami oleh bahkan yang paling berbakat di antara kita. Hal
ini juga jelas bahwa meskipun biologi molekuler merupakan fokus dari
banyak penelitian kami hadir hari, pendulum-baru ini telah berayun
kembali menuju integratif dan penelitian translasi. Asal-usul
ayunan ini berada dalam gagasan bahwa ketika eksperimen di tingkat
subselular dan molekul disalurkan kembali ke seluruh hewan dan akhirnya
pasien, etiologi penyakit lebih baik dipahami dan efektivitas pengobatan
yang ditingkatkan. Dan
akhirnya, mungkin hanya bermanfaat untuk mencurahkan waktu untuk
merefleksikan perkembangan pemikiran ilmiah, karena memungkinkan
seseorang untuk melihat / penelitian nya sendiri dari perspektif yang
berbeda. Pendekatan ini dapat menyebabkan wawasan yang lebih besar masalah masa
kini karena "dalam ilmu pengetahuan, seperti dalam kehidupan, kemajuan
konseptual sekali dicapai kadang-kadang ternyata menjadi penemuan
kembali masa lalu" (Hechter, 1978).Dalam authoring seri esai, saya telah menghilangkan karya dari beberapa ilmuwan yang paling terkemuka. Hal ini dilakukan untuk mencegah esai dari menjadi tugas besar untuk mencerna. Jadi
saya telah berusaha untuk membatasi diskusi rinci untuk contoh yang
dipilih dari penemuan bahwa saya merasa telah memiliki implikasi penting
dan langsung untuk penelitian farmakologi dan farmakoterapi. Selain itu, setiap penemuan telah dipilih untuk dimasukkan karena memiliki luas implikasi bagi umat manusia. Saya
juga telah membatasi jumlah referensi yang dikutip agar tidak
mengurangi dari konsep dan / atau ide-ide yang saya berharap untuk
menyampaikan. Anekdot
pribadi dan sketsa tertanam dalam esai ini dimaksudkan untuk
mengungkapkan penghormatan bagi para ilmuwan berbakat dengan siapa saya
memiliki keberuntungan untuk berinteraksi. Tapi tujuan saya secara keseluruhan berkaitan dengan harapan kuat
bahwa pembaca akan mencapai wawasan yang lebih dalam warisan budaya masa
kini ilmu pengetahuan hari, dan farmakologi pada khususnya.Sebelumnya BagianBerikutnya BagianII. Penemuan utama dalam FarmakologiA. Thomas Renton Elliott: Elaborasi Konsep Kimia neurotransmisiNeurotransmiter
memediasi transfer informasi dari satu sel saraf yang lain atau dari
sel saraf ke efektor oleh proses transmisi sinaptik. Asal-usul
konsep transmisi sinaptik kimia telah dikaitkan dengan John Newport
Langley (Gambar. 1), seorang tokoh Inggris digembar-gemborkan dalam
sejarah fisiologi / farmakologi. Dia
ditentukan pada tahun 1901 bahwa ekstrak adrenomedullary (yang berisi
baik epinefrin dan norepinefrin) menimbulkan respon pada jaringan yang
berbeda yang serupa dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf
simpatik. Dalam
bangun dari temuan ini, Langley diusulkan pada tahun 1905 bahwa
"substansi menerima" adalah lokasi aksi mediator kimia dibebaskan oleh
stimulasi saraf. Pada waktu yang sama, di Jerman, Paul Ehrlich mengembangkan teori reseptor sendiri selektif mengikat racun dan zat gizi. Obat awalnya dikeluarkan karena mereka dapat segera diambil dari jaringan dan karena itu tidak dianggap tegas terikat ke sel. Pada tahun 1907, Ehrlich direvisi konsep itu meliputi pengikatan obat untuk reseptor yang ia sebut kemoreseptor. Konsep revisi menjadi dasar teoritis untuk kerja berikutnya, yang
berpuncak pada penemuan arsenik Salvarsan, agen kemoterapi pertama kali
digunakan untuk pengobatan sifilis.John
Newport Langley (1852-1925) dikreditkan dengan mendalilkan "substansi
menerima" di stimulasi saraf, meskipun konsep transmisi kimia dapat
ditelusuri ke Thomas Renton Elliott (1877-1961; tidak ditampilkan),
Langley brilian dan mungkin di bawah-didorong mahasiswa pascasarjana. Courtesy of National Library of Medicine.Namun,
garis yang lebih ketat dari penelitian diperlukan untuk mengembangkan
pemahaman dasar tentang mekanisme dasar dimana saraf berkomunikasi
dengan saraf lainnya atau dengan beragam efektor. Seorang
mahasiswa pascasarjana muda bernama Thomas Renton Elliott bertanggung
jawab untuk menyediakan hasil eksperimen dan kemajuan konseptual dalam
pemahaman kita tentang proses fisiologis yang paling mendasar ini. Terlepas
dari kenyataan bahwa atribusi untuk Elliott adalah untuk sebagian besar
terkubur dalam sejarah sejarah ilmiah, kisah luar biasa dari mahasiswa
muda yang cemerlang ini harus diceritakan, karena pengetahuan ilmiah
telah dibenarkan ditugaskan Elliott peran ambivalen di terbaik dalam
pengembangan awal ilmiah pikir. Dia
secara umum digambarkan sebagai seorang peneliti berpotensi berbakat
yang gagal untuk menindaklanjuti temuan yang sangat menjanjikan dan
kemudian sewenang ditinggalkan penelitian eksperimental untuk mengejar
karir relatif tidak jelas dan pejalan kaki di kedokteran klinis. Seperti yang akan Anda lihat, pemeriksaan ulang saya ceritanya mengundang interpretasi yang berbeda secara radikal.Cerita
ini memiliki asal-usulnya pada tahun 1895 di Inggris ketika George
Oliver, seorang praktisi medis pedesaan, melakukan kunjungan Profesor
Edward Schaefer di University College London. percobaan
oliver sendiri telah menghasilkan efek pressor dari ekstrak adrenal
pada berbagai hewan, dan Oliver ingin memverifikasi temuannya. Setelah
Schaefer sepakat untuk kerjasama, kedua pria melakukan serangkaian
eksperimen untuk menguji efek dari ekstrak adrenal pada sirkulasi
sistemik. Karena potensi terapi dari karya ini, publikasi temuan ini mendorong pencarian untuk ekstrak murni dari prinsip aktif. Dua
tahun kemudian, John Jacob Abel dari Johns Hopkins University,
bersama-sama dengan A. C. Crawford, terisolasi dan dimurnikan prinsip
aktif dari medula adrenal, yang Abel kemudian diberi nama "adrenalin"
(tidak ada "e"). Abel, Bapa farmakologi Amerika, akan membuat kontribusi penting lain sekitar 30 tahun kemudian ketika ia mengkristal insulin.Karena
ekstrak Abel tidak menunjukkan aktivitas fisiologis yang kuat, seorang
ahli kimia industri bernama Jokichi Takamine berusaha untuk
mengembangkan dan paten pemurnian langkah lebih lanjut dari prinsip
aktif beberapa tahun kemudian. Takamine
kemudian diatur untuk Parke, Davis & Company untuk memasarkan bahan
kristal murni sebagai "adrenalin." Pekerjaan Takamine ini dirangsang
banyak kepentingan akademik dan komersial, dan segera "adrenalin" diakui
sebagai prinsip aktif dari kelenjar adrenal. Karena
ketersediaan zat ini (sekarang disebut epinefrin di Amerika Serikat),
Thomas Elliott, seorang mahasiswa di Departemen Fisiologi di Cambridge,
mampu melakukan analisis ekstensif efek komparatif ekstrak meduler dalam
bentuk epinefrin dan stimulasi saraf simpatik.Setelah
memeriksa berbagai persiapan otot polos dan jaringan kelenjar di
sejumlah besar spesies hewan, Elliott menjadi sadar kesamaan antara
tindakan farmakologis dari epinefrin dan efek stimulasi saraf simpatis. Mei
1904 di sebuah komunikasi awal dengan British Physiological Society,
Elliott memperkenalkan konsep transmisi kimia menjadi pengetahuan
ilmiah. "Tapi
karena adrenalin (epinefrin) tidak menimbulkan reaksi apapun dari otot
yang telah ada waktu telah dipersarafi oleh simpatis, titik di mana
stimulus dari obat perangsang kimia diterima, dan berubah menjadi apa
yang dapat menyebabkan perubahan ketegangan di serat
otot, mungkin mekanisme yang dikembangkan dari sel otot dalam
menanggapi serikat dengan serat simpatik sinaps, fungsi yang adalah
untuk menerima dan mengubah impuls saraf. Adrenalin mungkin kemudian menjadi stimulan kimia dibebaskan pada
setiap kesempatan ketika impuls tiba di pinggiran "(Elliott, 1904).Sebanyak
empat publikasi yang ditulis oleh Elliott, semua yang berhubungan
dengan efek komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis. Dalam
risalah 68 halaman yang diterbitkan pada tahun 1905 (Elliott, 1905),
Elliott tersedia banyak contoh hubungan ini dengan menunjukkan bahwa
efek dari persarafan simpatis dan epinefrin eksogen pada kandung kemih
dipamerkan variabilitas serupa di antara spesies yang beragam, yang
bergantung pada densitas persarafan simpatis. Berbekal bukti yang luas ini, Elliott ditawarkan postulat bahwa
"efektor" dirangsang oleh epinefrin adalah "myoneural persimpangan" dan
bukan ujung saraf atau serat otot.Meskipun
studi ini ditangani terutama dengan epinefrin, itu juga kenabian dalam
analisisnya mengenai apa yang sekarang diketahui tentang fungsi
asetilkolin (Ach) di saraf parasimpatis postganglionik, sinapsis di
ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Kurang
meyakinkan bukti eksperimental, Elliott tetap benar berspekulasi bahwa
komponen lain dari sistem saraf otonom yang dimiliki berbagai jenis
persimpangan. pengakuan intuitif dari link biokimia antara tiga tempat transmisi
kolinergik akan didukung oleh bukti eksperimental satu dekade kemudian.artikel
terakhir Elliott mengenai hal ini mencerminkan luasnya luar biasa dari
pengetahuan tentang implikasi fisiologis temuannya. Namun,
konsep dasarnya benar transmisi kimia yang Elliott digambarkan pada
prinsipnya dan dilaporkan dalam catatan pendahuluan pada tahun 1904
tidak ditegaskan kembali dalam publikasi berikutnya nya, meskipun fakta
bahwa pembentukan ilmiah gagal menawarkan penjelasan alternatif untuk
penemuannya. Kita
hanya bisa menduga tentang faktor-faktor yang berkontribusi terhadap
ambivalensi tumbuh dalam persepsi Elliott dari hipotesis sendiri asli. Dalam
membuat tidak ada referensi lebih lanjut untuk teori aslinya di
publikasi masa depan, Elliott tidak pernah menarik kembali dan bahkan
akhirnya meninggalkan teori diusulkan selama presentasi di Lecture
Sidney Ringer Memorial di tahun 1914. Dalam sambutannya, ia menyatakan
bahwa "Itu selalu menyenangkan, dan karena godaan, untuk menerima teori yang berpadu semua fakta dalam rencana ketat. Namun bukti saat ini tidak membenarkan kita dalam menyambut penyederhanaan ini "(Elliott, 1914).Menyadari
atribut tunggal sebagai seorang pencoba, beberapa rekan gagal mencoba
menghalangi Elliott ketika ia memutuskan untuk mengakhiri kegiatan
penelitian dan melanjutkan pelatihan klinis. Setelah
memenuhi komitmen medis, Elliott menjabat sebagai petugas medis selama
Perang Dunia I, di mana ia akhirnya naik ke pangkat kolonel. Ketika
perang berakhir, Elliott kembali ke rumah untuk menempati pertama penuh
waktu Kursi London of Clinical Medicine di University College Hospital.
Selama
karirnya di bidang kedokteran, ia terus mempublikasikan artikel
penelitian tentang topik klinis sampai 1930. Elliott juga memenangkan
banyak penghargaan untuk layanan selama bertahun-tahun. Terutama, ia terpilih ke Fellowship sangat bergengsi dari Royal Society of London. Ketika
dia pensiun sebagai Ketua Clinical Medicine di University College
Hospital pada tahun 1939 pada usia 62, rekan-rekannya membayar upeti
kepada kebijaksanaan-Nya, standar tinggi, dan visi yang tajam. Jadi meskipun Thomas Elliott gagal untuk mengkonsolidasikan kontribusi
ilmiah awal menjadi warisan abadi, ia tetap sangat sukses dalam
mengejar karir administrasi dibedakan dalam kedokteran klinis.Beberapa
tahun kemudian, setelah bukti menjadi kuat bahwa transmisi kimia adalah
operasi di situs sinaptik, legendaris Sir Henry Dale, mengabaikan
keterlibatannya sendiri, disebabkan keengganan Elliott untuk
mempromosikan teorinya kurangnya dirasakan bunga dalam karyanya
dipamerkan oleh elit pendirian ilmiah. Secara
khusus, John Langley, mentor dan departemen kursi Elliott, dikenal
sebagai individu yang tidak setuju dengan teori spekulatif, terutama
yang diusulkan oleh neophytes relatif bekerja di bawah arahannya. Jadi Langley rupanya tidak mau memberikan konsep transmitter Elliott evaluasi yang jujur. Selain
itu, perumusan konsep "substansi menerima" pertama kali diusulkan pada
tahun 1905 oleh John Langley (Langley, 1905) telah, setidaknya sebagian,
telah dikaitkan dengan ide-ide yang diungkapkan oleh Elliott tentang
bagaimana sel otot merespon stimulus kimia. Namun, dalam publikasi, Langley gagal memberikan pertimbangan apapun
untuk ide-ide Elliott, yang mungkin memiliki lebih berkecil penyidik
muda dan mengalihkan perhatian dari apa yang mungkin adalah kemajuan
yang paling penting dalam neurobiologi sampai saat itu.Namun demikian, kontribusi Elliott untuk neuroscience, meskipun sementara dan tidak lengkap, terbukti abadi. bekerja
mani menjadi paradigma untuk studi nanti, yang pada akhirnya akan
mengarah pada penjelasan proses dasar yang terlibat dalam fungsi saraf. Pada
tahun 1907, Walter Dixon, seorang farmakolog bekerja di Cambridge,
berusaha untuk memperpanjang temuan Elliott dengan menyatakan bahwa
saraf parasimpatik sama membebaskan neurotransmitter untuk mengaktifkan
situs efektor (Dixon, 1907). Untuk
mendokumentasikan teorinya, Dixon menunjukkan pelepasan
neurotransmitter diduga ini dari jantung mamalia setelah stimulasi saraf
vagus. Setelah
membuat ekstrak dari hati anjing berikut penghambatan kontraktilitas
diproduksi oleh stimulasi vagal, Dixon menemukan bahwa ekstrak
menghasilkan depresi kontraktilitas dari hati katak terisolasi. Inhibisi
yang dihasilkan oleh ekstrak, seperti yang disebabkan oleh stimulasi
vagal, diblokir oleh antagonis atropin muskarinik; Namun, karena keterbatasan dalam metodologi dan pengetahuan dasar yang ada pada saat itu, penelitian ini tidak dilanjutkan. Akibatnya, kemajuan konseptual dalam bidang ini yang lebih tertunda.Dalam
tulisan-tulisannya nanti, Sir Henry Dale menunjukkan bahwa zat aktif
dalam percobaan Dixon mungkin kolin, produk degradasi Ach (Dale, 1934). Namun,
pada pertemuan yang sama dari Physiological Society di mana Dixon
mempresentasikan hasil, Reid Hunt, seorang farmakolog Amerika,
melaporkan bahwa kelenjar adrenal menghasilkan zat hipotensi yang
terlalu kuat untuk dikaitkan dengan kolin. Percobaan
ini memberikan dorongan untuk berburu untuk memeriksa serangkaian
senyawa terkait yang disintesis untuknya oleh Rene de M. Taveau. Dalam melaporkan temuannya, berburu mengusulkan bahwa baik prekursor atau turunan dari kolin adalah prinsip hipotensi utama. Salah
satu ester diselidiki adalah Ach, yang ditemukan menjadi beberapa kali
lipat lebih aktif daripada kolin dalam memproduksi penurunan tekanan
darah. Namun,
sifat sementara dari aksi hipotensi dipamerkan oleh ACh dan analog
kolin lain menentang setiap eksperimen lebih lanjut untuk menilai
signifikansi mereka mungkin agen terapi. Dalam
analisis yang lebih rinci dilakukan pada tahun 1914, Sir Henry Dale
mengidentifikasi tindakan muskarinik dan kolinergik Ach (Dale, 1914). Meskipun
mengakui pentingnya fisiologis kemungkinan kemiripan antara tindakan
ester kolin dan efek dari unsur-unsur tertentu dari sistem saraf
parasimpatis, Dale merasa bahwa pertimbangan lebih lanjut dari implikasi
fisiologis hasil ini harus ditunda karena jumlah terbatas latar
belakang pengetahuan tentang subjek yang tersedia pada saat itu.Namun,
percobaan yang dilakukan oleh Dixon, Hunt, dan Dale memberi kepercayaan
kepada interpretasi karya Elliott sebelumnya dan akhirnya akan membela
penelitiannya. Namun, Dixon dan Hunt tidak terus mengeksplorasi masalah ini lebih jauh; sehingga
atribusi dari Dixon dan peran Hunt, seperti peran Elliott, diturunkan
untuk singkat referensi dalam catatan sejarah tertentu. Orang
mungkin berpendapat bahwa komunitas ilmiah mungkin dimaafkan tertarik
dalam baris ini penelitian, karena keterbatasan dalam metodologi
membuatnya sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mempekerjakan lebih
pendekatan eksperimental langsung ke masalah pada saat itu. Namun, juga tampaknya pas untuk menyimpulkan bahwa Elliott, Dixon, dan
Hunt tidak memiliki kepentingan terbakar dan semangat yang dibutuhkan
untuk mengatasi kendala yang disajikan oleh masalah biologis fundamental
ini (Maehle, 2004).B. Sir Henry Dale dan Otto Loewi: Kimia transmisi impuls saraf1. Sir Henry Dale.Meskipun
informasi terkait tambahan berasal dari percobaan dari jenis yang
dilakukan oleh Elliott dan Dixon tidak akan datang selama 15 tahun,
wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme yang terlibat dalam transmisi
sinaptik yang dipicu oleh "penelitian terapan" yang dilakukan oleh Sir
Henry Dale (Gambar .
2) untuk Wellcome Laboratorium dari 1904 melalui 1914. perusahaan asli
telah didirikan pada tahun 1894 oleh Henry Wellcome, seorang apoteker
Amerika terlatih, untuk menghasilkan antitoxins serum untuk aplikasi
klinis. Kemudian, pada tahun 1895, Wellcome mendirikan Research Laboratories. Cabang kedua perusahaan ini didedikasikan untuk melakukan penelitian asli dan itu harus bercerai dari subdivisi komersial.Pada
tahun 1904, Dale, seorang ahli biologi Cambridge terlatih, ditawari
posisi di Wellcome Laboratorium untuk melakukan penelitian
eksperimental. Meskipun
peringatan dari rekan akademik terhadap menerima posisi di lembaga yang
tercemar oleh komersialisme, Dale membutuhkan pekerjaan untuk alasan
pribadi, dan ia menerima posisi satu-satunya enggan (Tansey, 1995). Penunjukan
Dale adalah mendalam signifikan, bukan hanya karena itu bertanggung
jawab untuk membimbing penelitian biologi ke arah baru, tetapi juga
karena pendekatan ganda diresmikan oleh Henry Wellcome diaktifkan
penelitian produktif untuk mengembangkan dalam konser dengan sebuah
perusahaan bisnis yang sukses. Dalam tahun-tahun mendatang, program dual ini akan diduplikasi oleh perusahaan farmasi lainnya.Sir Henry Dale (1875-1968). Hak cipta Nobelstiftelsen.Namun, pada saat itu perpecahan antara akademisi dan industri ada. Sebagai
contoh, ketika Dale pertama kali bertemu John Jacob Abel pada tahun
1909, Dale mencatat bahwa Abel agak curiga padanya karena koneksinya
dengan perusahaan komersial. Abel dicontohkan akademisi waktu. Setelah
dilatih di Jerman di Institut Farmakologi dipimpin oleh Oswald
Schmiedeberg, Abel telah kembali ke Amerika Serikat untuk menduduki
kursi pertama Farmakologi di University of Michigan pada tahun 1891.
Kemudian, pada tahun 1893, ia diasumsikan Ketua Farmakologi di Johns
Hopkins University . Dia
juga memainkan peran kunci dalam pendirian ASPET pada tahun 1908.
Dengan upaya tersebut, Abel bertanggung jawab untuk Penciptaan
farmakologi menjadi disiplin terutama berkaitan dengan studi obat dari
perspektif yang sistematis dan mekanistik, dengan implikasi untuk
terapi. dedikasinya
terhadap disiplin farmakologi juga membuatnya waspada dari orang yang
ia percaya akan menodai reputasinya dengan terlibat dalam usaha
komersial. Tapi Abel akhirnya dibujuk oleh rekan-rekan akademik yang Dale tidak
memiliki prinsip-prinsip ilmiah yang kuat dan akhirnya menerima dia
sebagai rekan (Tansey, 1995).Wellcome Laboratorium memiliki minat yang kuat dalam sifat-sifat turunan dari rye jamur ergot, dan Dale ditugaskan proyek ini. Dale
dibenarkan usaha ini untuk dirinya sendiri dengan alasan bahwa salah
satu komponen dari ekstrak ergot, Ach, mungkin senyawa alami, dan karena
itu studi yang adalah potensi signifikansi fisiologis. Dalam
analisis farmakologi komprehensif mereka diterbitkan pada tahun 1914,
Dale dan Laidlaw menemukan bahwa tindakan Ach pada tekanan darah kucing
dan kelenjar eksokrin, serta tikus otot polos, menyerupai orang-orang
dari muscarine alkaloid. Mereka juga mengamati bahwa efek farmakologi dari eksogen ACh
dipamerkan kesamaan yang mencolok dengan efek stimulasi parasimpatis
saraf, yang juga terdiri dari muscarinic (diblokir oleh atropin) dan
tindakan nikotinat (menirukan dengan nikotin).Dalam
melaporkan sifat sementara dari aksi Ach, Dale menyarankan bahwa
esterase dalam jaringan atau darah mungkin bertanggung jawab untuk
metabolisme yang cepat. Pada artikel ini, Dale disinggung kemungkinan adanya ACh pada manusia dan potensi signifikansi biologis. Meskipun
implikasi fisiologis kunci dari karyanya tampak untuk menghindari Dale
pada saat itu, penelitian ini memang memberikan dasar teoritis untuk
mendefinisikan farmakologi obat otonom. Relevansi fisiologis ACh akan dibentuk oleh eksperimen klasik yang dilakukan oleh Otto Loewi beberapa tahun kemudian.Pada
tahun 1910, Dale juga menerbitkan laporan lengkap dari tindakan
simpatomimetik dari sejumlah amina biogenik disintesis oleh George
Barger. Dengan
menunjukkan bahwa beberapa amina struktural beragam direproduksi efek
stimulasi saraf simpatis, Dale memberikan dukungan untuk hipotesis
diuraikan beberapa tahun sebelumnya oleh Thomas Elliott yang epinefrin,
atau katekolamin lainnya, dikirimkan respon yang ditimbulkan oleh
stimulasi saraf simpatis ke situs postsynaptic efektor ( Barger dan Dale, 1910). Kemewahan
belakang memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dengan tanpa
disadari tidak termasuk dari penyelidikan mereka epinefrin (adrenalin)
seri simpatomimetik, Dale dan Barger diabaikan turunan yang paling
fisiologis yang relevan, norepinefrin (noradrenalin). Fakta
bahwa pada saat norepinephrine yang tersedia secara komersial dan tidak
memerlukan sintesis oleh Barger membuat pengawasan Dale bahkan lebih
menjengkelkan. Akibatnya, identifikasi yang benar dari neurotransmitter diduga saraf
simpatis postganglionik akan tertunda selama bertahun-tahun.Dalam
merefleksikan alasan mengapa ia tidak awalnya juara konsep
neurotransmisi kimia sebagai diuraikan oleh Thomas Elliott, Dale
mencatat bahwa pemberian eksogen epinefrin menghasilkan beberapa
tindakan penghambatan pada organ akhir simpatik dipersarafi yang tidak
diduplikasi oleh stimulasi saraf simpatik. Ketidakkonsistenan ini menyarankan kepadanya bahwa beberapa proses alternatif adalah operasi. Bertahun-tahun
kemudian, Dale mencoba untuk merasionalisasi kesempatannya terjawab
dengan mencatat bahwa bahkan jika ia telah menyarankan bahwa
norepinefrin adalah neurotransmitter diduga, karena teknologi yang
terbatas yang tersedia pada saat itu (c. 1915), itu akan menjadi sangat
sulit untuk mengidentifikasi masing-masing berbagai katekolamin yang mungkin hadir. Jadi, sampai 1921, mekanisme fisiologis yang terlibat dalam transmisi sinyal di sinapsis adalah subyek perdebatan sengit. Bahkan,
para ilmuwan terkemuka waktu tertentu memberi kepercayaan pada
hipotesis bahwa transmisi sinaptik adalah acara listrik, dibawa oleh
transmisi gelombang aktivasi dari saraf berakhir untuk effector. Semua itu mulai berubah pada awal tahun 1920-an, ketika demonstrasi
klasik transmisi kimia akhirnya dicapai dengan sederhana, percobaan
namun cerdik dilakukan oleh Otto Loewi.2. Otto Loewi.Otto Loewi (Gambar. 3) telah dilatih sebagai farmakolog di Universitas Marburg di Jerman pada awal abad ke-20. Untungnya
bagi Loewi, kondisi yang berlaku selama awal 1900-an di Jerman yang
paling menguntungkan bagi perkembangan pemikiran ilmiah, tanpa
intervensi pemerintah (Loewi, 1961). Loewi mengambil keuntungan dari kondisi positif untuk belajar untuk melihat teori ilmiah melalui lensa wide. Akibatnya, ide-idenya tidak dibatasi oleh dogma yang ada. Setelah ia diundang untuk menemani atasannya Hans Meyer ke Wina, Loewi
diterima Ketua Farmakologi di University of Graz (Austria) pada tahun
1909, di mana ia melakukan eksperimen klasik.Meskipun
Loewi telah mengaku kepentingan jangka panjang dalam konsep transmisi
kimia, ia akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi aktif dalam
pengembangan ide ini. Urutan
kejadian yang mengarah pada pembentukan transmisi kimia sebagai konsep
dasar biologis mulai malam sebelum Minggu Paskah pada tahun 1920.
Setelah terbangun dari tidur nyenyak, Loewi merumuskan ide untuk menguji
hipotesis transmisi kimia dan menulis beberapa catatan pada pad sebelum kembali tidur. Keesokan harinya ia menemukan scrawls nya dimengerti. Untungnya, bagaimanapun, pagi-pagi pukul 3 pagi, ide dikembalikan kepadanya; jadi dia pergi ke laboratorium dan melakukan percobaan sekarang-klasik yang merevolusi konsep fungsi saraf.Otto Loewi (1873-1961). Courtesy University Archives of Vienna (UAW Fotoarchiv: 106.I.1533).Setelah
Loewi ditempatkan dua hati katak ke dalam bak tunggal, saraf vagus satu
hati dirangsang, sehingga memperlambat itu, sementara menyebabkan laju
jantung kedua juga berkurang. Dari
percobaan ini, Loewi mencapai kesimpulan yang jelas bahwa zat
dibebaskan dari jantung pertama bertanggung jawab untuk menyebabkan
penghambatan jantung kedua. Dia disebut zat yang tidak diketahui vagus-Stoff, yang kemudian diidentifikasi sebagai Ach. Selanjutnya artikel oleh Loewi memberikan bukti tambahan mendukung
kesamaan zat ini untuk ACh, termasuk sensitivitas khas untuk
penghancuran oleh esterase yang Loewi telah diekstrak dari otot jantung.Loewi
juga digunakan persiapan jantung katak untuk menunjukkan bahwa
stimulasi saraf simpatis menyebabkan pembebasan zat, yang disebut
acceleransstoff. Dia
menunjukkan bahwa berbagi banyak sifat dari epinefrin dalam hal itu
bisa dihancurkan oleh alkali, fluoresensi, dan sinar UV. Selain itu, aktivitas di situs efektor adrenergik diblokir oleh ergotamine dan ditambah dengan kokain. Loewi
juga mengamati bahwa efek stimulasi saraf simpatis dan epinefrin pada
jantung menurun sangat lambat, berbeda dengan efek transien Ach. Temuan
ini yang menunjukkan modus yang berbeda dari inaktivasi yang operatif
untuk dua neurotransmitter diduga akan dibuktikan oleh karya Julius
Axelrod dan rekan-rekannya sekitar 40 tahun kemudian. Atas dasar percobaan ini, Loewi mengusulkan bahwa efek
parasimpatomimetik yang dimediasi oleh ACh dan efek simpatomimetik yang
ditularkan oleh epinefrin.Meskipun
potensi implikasi yang luas dari karya ini, Loewi menghadapi beberapa
tantangan berat dari rekan-rekan mengenai validitas kesimpulannya. skeptisisme
mereka didasarkan terutama pada keterbatasan teknis eksperimen Loewi,
yang dianggap bertanggung jawab atas hasil yang bertentangan diperoleh
oleh peneliti lain. Yang
paling penting, persiapan katak jantung secara luas dianggap sebagai
model eksperimen tak terduga, sehubungan dengan reproduktifitas respon
bahwa berbagai rangsangan mampu untuk memperoleh. Selain
itu, karena persiapan yang digunakan oleh Loewi berfungsi sebagai
jantung hypodynamic, itu dilihat oleh beberapa sebagai nonphysiological
dalam hal fungsi nya. Sayangnya untuk Loewi, persiapan hypodynamic menghasilkan hasil yang paling menguntungkan dalam mendukung teorinya.Dengan
demikian, kemajuan dalam bidang ini dibelenggu oleh kontroversi yang
eksperimen dan kesimpulan Loewi ini menimbulkan di kalangan
rekan-rekannya. Namun,
bukti yang menentukan dalam mendukung hipotesis Loewi ini akhirnya
diproduksi ketika pembebasan vagus-Stoff diamati dalam hati
nonhypodynamic. Selain
itu, banyak dari data yang bertentangan diperoleh oleh berbagai
laboratorium adalah diskon karena ketidakstabilan dikenal vagus-Stoff,
yang telah diidentifikasi Loewi sebagai Ach. Dale
sudah diusulkan pada tahun 1914 bahwa kerusakan yang cepat dari Ach
adalah karena adanya esterase dalam darah dan jaringan. Ide
ini dikonfirmasi pada tahun 1926 oleh Loewi dan Navratil, yang
melaporkan bahwa ekstrak dari jaringan jantung katak terdegradasi Ach,
mungkin oleh bentuk acetylcholinesterase (Loewi dan Navratil, 1926). Mereka
juga menemukan bahwa eserine tidak bisa hanya menghambat enzim tetapi
juga bisa nyata meningkatkan efek penghambatan ACh dan vagus-Stoff pada
jantung katak. Jadi
vagus-Stoff sekarang bisa didefinisikan farmakologi sebagai zat yang
tindakan dihambat oleh atropin dan ditingkatkan oleh eserine. Karena sifat dari vagus-Stoff yang identik dengan yang ditunjukkan
oleh tindakan muskarinik Ach, pekerjaan ini meninggalkan sedikit
keraguan bahwa stimulus saraf ditransmisikan ke efektor postsynaptic
dengan cara kimia daripada dengan transmisi listrik.Meskipun
satu mungkin berpendapat bahwa eksperimen asli Loewi ini tidak sangat
meyakinkan, dia memiliki kegigihan tujuan untuk tabah mengejar teorinya,
sampai akhirnya dikonfirmasi dalam bentuk yang paling dasar. Pada
tahun 1926, setelah Loewi direproduksi percobaan dasarnya 18 kali pada
persiapan katak jantung yang sama di Karolinska Institute terkenal di
Swedia, rekan-rekannya mulai memahami apa yang telah dicapainya. kerja
dan kesimpulannya akhirnya terbukti benar pada tahun 1933, ketika
pengenalan persiapan otot lintah untuk bioassay diaktifkan Wilhelm
Feldberg dan Otto Krayer untuk menunjukkan secara definitif bahwa
stimulasi saraf vagus dibebaskan ACh ke dalam pembuluh darah koroner
mamalia. Keuntungan
utama dari otot lintah untuk bioassay dari Ach adalah bahwa hal itu
sangat sensitif terhadap tingkat yang sangat rendah dari ACh endogen
tapi tidak responsif terhadap katekolamin. Jadi, dengan awal 1930-an, secara umum diterima bahwa sistem saraf
otonom diatur oleh dua zat dengan tindakan antagonis: agen ACh seperti
dibebaskan oleh serat parasimpatis dan zat epinefrin seperti dirilis
oleh serabut saraf dari sistem simpatik.Pada
titik ini, bukti yang diperlukan untuk menilai apakah zat yang
dilepaskan dari serat parasimpatis mungkin ester kolin dengan sifat
farmakologi mirip dengan Ach. Dale
dan Dudley membuat kemajuan dalam masalah ini pada tahun 1929, ketika
mereka melaporkan ekstraksi dan identifikasi ACh sebagai produk alami
dari sapi dan limpa kuda (Dale dan Dudley, 1926). Pada
saat ini, Dale, sekarang bekerja sebagai Kepala Farmakologi dan
biokimia Officer di Institut Nasional untuk Penelitian Medis di London,
adalah pendukung kuat dari teori kimia, dan ia menciptakan istilah
adrenergik dan kolinergik untuk menggambarkan tindakan otonom dan saraf
motorik serat.Hipotesis
yang menggambarkan sebuah pemancar ACh seperti itu kemudian
diperpanjang oleh Dale dan rekan-rekannya untuk transmisi sinaptik di
ganglia otonom. Dia
dan rekan dibedakan, termasuk Wilhelm Feldberg, Sir John Henry Gaddum,
dan Marthe Vogt, ditunjukkan oleh bioassay kehadiran Ach di terisolasi
kucing perfusi ganglia simpatis berikut stimulasi saraf. Tidak
mengherankan, deteksi Ach dalam limbah vena dari ganglia perfusi itu
didasarkan atas kehadiran eserine dalam larutan perfusi. Temuan ini dan mereka yang sebelumnya dibuat oleh Loewi menyarankan
bahwa proses fundamental yang sama adalah operasi dalam transmisi
sinaptik efek rangsang sama sekali ganglia otonom dan situs efektor
parasimpatis postganglionik.Meskipun
banyak bukti yang mendukung teori transmisi kimia, perdebatan masih
berlangsung selama tahun 1930 tentang penerapan umum dari teori ini. Dale
dan rekan-rekannya dipertahankan peran penting dalam mendukung konsep
ini, meskipun ditantang oleh rekan-rekan yang terus berdebat mendukung
transmisi listrik. Pendukung
paling terkenal dari pandangan yang terakhir ini adalah pemenang Nobel
Sir John Eccles, yang terus mengabadikan teori usang ini. Dilaporkan bahwa kata-kata yang agak keras kadang dipertukarkan antara Dale dan Eccles tentang masalah ini. Tetapi pada tahun 1950-an, ketika bukti akhirnya diselesaikan argumen,
perdebatan akhirnya berakhir dengan saling menghormati antara kedua
pemenang hadiah Nobel, dicontohkan oleh korespondensi mereka sering
lebih dari 20 tahun.eksperimen
yang menentukan juga dilakukan oleh Dale dan rekan-rekannya di
persimpangan neuromuskuler pada tahun 1930, yang menetapkan bahwa
tindakan Ach tidak terbatas pada sistem saraf otonom (involunter). Bersama
dengan Wilhelm Feldberg dan Marthe Vogt, Dale menerbitkan dua artikel
yang tidak hanya memberikan demonstrasi yang jelas bahwa ACh dibebaskan
dari ujung saraf motorik setelah stimulasi saraf tetapi juga menghiasi
hasil mereka dengan menunjukkan bahwa ketika disuntikkan dekat dengan
otot, Ach menghasilkan efek depolarisasi mirip dengan stimulasi saraf (Dale et al., 1936). Fakta
bahwa ACh rilis terdeteksi bahkan ketika respon dari motor end-plate
telah rusak oleh curare diwakili hasil analog dengan yang diperoleh oleh
Loewi di situs effector parasimpatis postganglionik. Loewi
sudah menunjukkan bahwa atropin diblokir tindakan postsynaptic dari ACh
pada otot jantung tetapi tidak memodifikasi rilis ditimbulkan oleh
stimulasi saraf vagal. Dengan
demikian, bukti yang tak terbantahkan akhirnya membujuk Dale untuk
memberikan dukungan tegas dan berpengaruh bagi teori transmisi kimia. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dukungan Dale,
karena banyak dari cognoscenti pada saat itu masih sangat yakin bahwa
data tidak cukup kuat atau meyakinkan untuk dipertentangkan memvalidasi
konsep baru yang pada akhirnya akan mengubah pandangan ilmiah dunia
fungsi saraf.Namun,
validasi akhir dari konsep transmisi kimia harus menunggu studi yang
meyakinkan akan mengidentifikasi agen yang terlibat dalam transmisi
sinaptik di saraf simpatis postganglionik. Meskipun
Elliott telah menunjukkan bahwa efek dari epinefrin yang mirip dengan
stimulasi saraf simpatis, percobaan yang tak terhitung banyaknya,
termasuk orang-orang dari Dale, menunjukkan bahwa efek penghambatan
ditimbulkan oleh epinefrin disuntikkan tidak menonjol setelah stimulasi
saraf. Beberapa
tahun kemudian, Harvard fisiolog terkenal Walter Cannon mengamati efek
kuantitatif berbeda dari murid kronis denervated dan supersensitized
kucing, ketika ia membandingkan efek dari epinefrin eksogen dengan yang
disebabkan oleh stimulasi saraf hati atau jantung. Untuk
mengatasi kesenjangan tersebut, Cannon dan Rosenblueth diusulkan pada
tahun 1933 yang sympathin, mediator hipotetis diuraikan oleh saraf
simpatik, dikombinasikan dengan baik zat rangsang atau penghambatan di
situs postsynaptic, membentuk baik sympathin E (rangsang) atau sympathin
I (penghambatan). Kedua zat tersebut kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah, yang
mengarah ke salah satu respon stimulasi atau inhibisi (Cannon dan
Rosenblueth, 1933).Teka-teki
jelas yang dihasilkan dari analisis dampak komparatif epinefrin dan
stimulasi saraf simpatis akhirnya diselesaikan oleh penjelasan lebih
kompleks dan lebih fisiologis yang relevan. Pada
tahun 1948, Raymond Ahlquist (Gambar. 4) di Medical College of Georgia
beralasan bahwa jika urutan peringkat potensi dari serangkaian
katekolamin adalah sama di semua jaringan, maka variasi dalam kegiatan
relatif mereka harus karena perbedaan mereka struktur kimia. Namun,
jika urutan peringkat potensi bervariasi dari jaringan ke jaringan,
variasi yang diamati harus karena, setidaknya sebagian, perbedaan yang
melekat di reseptor. Untuk
menguji postulat ini, Ahlquist dibandingkan potensi relatif dari
beberapa amina simpatomimetik (termasuk epinefrin) dengan persarafan
simpatis pada beberapa persiapan mamalia terisolasi. Hanya
dua perintah potensi relatif diamati sehubungan dengan tindakan
penghambatan seperti vasodilatasi dan brochodilation (isoproterenol>
epinefrin> norepinefrin). Untuk
tindakan rangsang seperti vasokonstriksi dan pupil dilatasi, urutan
peringkat potensi yang diamati adalah epinephrine = norepinefrin>
isoproterenol. Sensitivitas
diferensial dari berbagai jaringan ke agonis tidak dapat segera
dijelaskan dengan teori Cannon dan Rosenblueth, yang berpusat pada dua
jenis pemancar. Sebaliknya, pola yang berbeda dari khasiat relatif lebih mungkin
diwakili afinitas preferensial setiap agonis untuk salah satu dari dua
jenis adrenoseptor.Raymond Ahlquist (1914-1983). Courtesy of National Library of Medicine.Memanfaatkan
penemuan tambahan pada tahun 1946 oleh Ulf von Euler yang norepinefrin
adalah neurotransmitter adrenergic, Ahlquist mendalilkan pada tahun 1948
bahwa aksi norepinephrine di situs postsynaptic dimediasi oleh dua
jenis reseptor adrenergik, yang ia sebut α dan β. Hal
ini menarik untuk dicatat bahwa naskah asli yang disampaikan oleh
Ahlquist ditolak oleh Journal of Farmakologi dan Terapi Eksperimental,
meskipun fakta bahwa itu berisi bukti kuat untuk mendukung konsep
Ahlquist ini. Akhirnya, dengan bantuan seorang rekan yang ramah, naskah Ahlquist ini diterbitkan dalam American Journal of Physiology. Tapi komunitas ilmiah enggan untuk menerima konsep ini karena
pendekatan baru untuk farmakologi dan pemodelan matematika yang Ahlquist
digunakan untuk menjelaskan teorinya.Semua
itu mulai berubah, namun, ketika pada tahun 1954 Ahlquist diundang oleh
Victor Bor untuk menulis bab tentang farmakologi adrenergik di Bor ini
Farmakologi di Kedokteran. Sebagai
penulis bab ini, Ahlquist mengambil keuntungan dari kesempatan untuk
mempromosikan teorinya, yang akhirnya memungkinkannya untuk mendapatkan
penerimaan umum. Konsep
ini tidak hanya diminta pemikiran segar tentang farmakologi reseptor
adrenergik, juga berkubah penelitian ilmiah ke arah baru yang akan
memandu pengembangan obat masa depan. Secara
khusus, ide Ahlquist yang disajikan di buku teks Bor ini diadopsi oleh
Sir James Hitam dalam usahanya untuk mengembangkan agen yang akan
mengurangi permintaan oksigen oleh jantung. Bahkan,
Black menyatakan bahwa konsep Ahlquist ini menyediakan kerangka kerja
konseptual untuk pengembangan blockers β-reseptor, yang adalah untuk
mendapatkan Hitam Hadiah Nobel (lihat bagian II.F.1.).Sejarah Singkat Besar Penemuan di FarmakologiSeri
ini esai mencoba untuk profil bagaimana individu yang luar biasa telah
membentuk konsep-konsep kita dalam berbagai bidang penelitian biomedis,
khususnya yang berkaitan dengan disiplin farmakologi. Ini
peneliti berbakat menerobos shibboleths pemikiran ilmiah yang
mendominasi waktu mereka karena analisis meyakinkan mereka dan
keakuratan hipotesis mereka. Banyak
penemuan yang dicatat dalam esai ini tidak hanya abadi dalam hal
dampaknya terhadap kondisi manusia, tetapi juga inspirasi dan mewujudkan
kebajikan tertentu yang didukung oleh Winston Churchill, termasuk
"sebuah keteguhan pikiran dan ketekunan tujuan." Esai ini juga
akan mencoba untuk menggambarkan bagaimana kolaborasi rekan tidak hanya
memberikan kontribusi tak terkira bagi keberhasilan proyek tetapi
mungkin juga telah menyebabkan kontroversi yang bahkan diperluas ke
pengadilan. Dalam meneliti sejumlah dokumen pada subjek tertentu, seseorang sering disajikan dari perspektif yang berbeda. Untuk menghadapi situasi ini, saya telah mencoba untuk mengeksplorasi
banyak akun yang beragam yang aku merasa dibutuhkan untuk melukis
seakurat gambar mungkin.Meskipun
farmakologi adalah disiplin dengan warisan yang kaya dan abadi, kini
farmakologi cukup disiplin yang berbeda dari subyek yang lebih
tradisional saya belajar sebagai mahasiswa pascasarjana di awal 1960-an.
disiplin
kini berakar dalam biologi dan molekuler genetika molekuler, yang
keduanya menyediakan alat-alat yang kuat untuk studi farmakodinamik. Selain
itu, pengembangan metode yang lebih canggih telah memungkinkan peneliti
untuk membuat kemajuan konseptual penting yang mungkin telah
menghindari mereka selama bertahun-tahun. Aspek lain yang menetapkan ilmu pengetahuan masa kini terpisah dari masa lalu adalah seberapa cepat itu berlangsung. Jumlah
publikasi terus berkembang sedemikian rupa bahwa banyak peneliti
sekarang mempertimbangkan pemanfaatan yang tidak efisien waktu untuk
mencurahkan perhatian mereka untuk literatur yang lebih tua di bidangnya
masing-masing. Namun, analog dengan studi sejarah dalam format apapun, ingatan
peristiwa masa lalu adalah kunci untuk memahami disiplin seperti yang
ada saat ini dan bagaimana hal itu dapat berkembang di masa depan.Ada beberapa alasan lain untuk memiliki perspektif tentang kerja masa lalu. Meskipun
kemajuan ilmu pengetahuan dipandang oleh sebagian orang sebagai yang
dikonfigurasi dengan bangunan pengetahuan ke pengetahuan, saya lebih
memilih untuk memandang ilmu sebagai suatu entitas yang terus
permutating, berfluktuasi, dan bahkan bimbang. Akibatnya, konsep dasar terus dievaluasi kembali dan dimodifikasi. Pada dasarnya, gangguan ini membuat mengejar ilmu sebuah upaya seperti menarik dan menarik. Selanjutnya,
perspektif sejarah mungkin memungkinkan seseorang untuk mendapatkan
keuntungan dari review peluang yang sebelumnya terlewatkan untuk membuat
kemajuan mendasar dan dengan demikian menghindari perangkap yang
dialami oleh bahkan yang paling berbakat di antara kita. Hal
ini juga jelas bahwa meskipun biologi molekuler merupakan fokus dari
banyak penelitian kami hadir hari, pendulum-baru ini telah berayun
kembali menuju integratif dan penelitian translasi. Asal-usul
ayunan ini berada dalam gagasan bahwa ketika eksperimen di tingkat
subselular dan molekul disalurkan kembali ke seluruh hewan dan akhirnya
pasien, etiologi penyakit lebih baik dipahami dan efektivitas pengobatan
yang ditingkatkan. Dan
akhirnya, mungkin hanya bermanfaat untuk mencurahkan waktu untuk
merefleksikan perkembangan pemikiran ilmiah, karena memungkinkan
seseorang untuk melihat / penelitian nya sendiri dari perspektif yang
berbeda. Pendekatan ini dapat menyebabkan wawasan yang lebih besar masalah masa
kini karena "dalam ilmu pengetahuan, seperti dalam kehidupan, kemajuan
konseptual sekali dicapai kadang-kadang ternyata menjadi penemuan
kembali masa lalu" (Hechter, 1978).Dalam authoring seri esai, saya telah menghilangkan karya dari beberapa ilmuwan yang paling terkemuka. Hal ini dilakukan untuk mencegah esai dari menjadi tugas besar untuk mencerna. Jadi
saya telah berusaha untuk membatasi diskusi rinci untuk contoh yang
dipilih dari penemuan bahwa saya merasa telah memiliki implikasi penting
dan langsung untuk penelitian farmakologi dan farmakoterapi. Selain itu, setiap penemuan telah dipilih untuk dimasukkan karena memiliki luas implikasi bagi umat manusia. Saya
juga telah membatasi jumlah referensi yang dikutip agar tidak
mengurangi dari konsep dan / atau ide-ide yang saya berharap untuk
menyampaikan. Anekdot
pribadi dan sketsa tertanam dalam esai ini dimaksudkan untuk
mengungkapkan penghormatan bagi para ilmuwan berbakat dengan siapa saya
memiliki keberuntungan untuk berinteraksi. Tapi tujuan saya secara keseluruhan berkaitan dengan harapan kuat
bahwa pembaca akan mencapai wawasan yang lebih dalam warisan budaya masa
kini ilmu pengetahuan hari, dan farmakologi pada khususnya.Sebelumnya BagianBerikutnya BagianII. Penemuan utama dalam FarmakologiA. Thomas Renton Elliott: Elaborasi Konsep Kimia neurotransmisiNeurotransmiter
memediasi transfer informasi dari satu sel saraf yang lain atau dari
sel saraf ke efektor oleh proses transmisi sinaptik. Asal-usul
konsep transmisi sinaptik kimia telah dikaitkan dengan John Newport
Langley (Gambar. 1), seorang tokoh Inggris digembar-gemborkan dalam
sejarah fisiologi / farmakologi. Dia
ditentukan pada tahun 1901 bahwa ekstrak adrenomedullary (yang berisi
baik epinefrin dan norepinefrin) menimbulkan respon pada jaringan yang
berbeda yang serupa dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf
simpatik. Dalam
bangun dari temuan ini, Langley diusulkan pada tahun 1905 bahwa
"substansi menerima" adalah lokasi aksi mediator kimia dibebaskan oleh
stimulasi saraf. Pada waktu yang sama, di Jerman, Paul Ehrlich mengembangkan teori reseptor sendiri selektif mengikat racun dan zat gizi. Obat awalnya dikeluarkan karena mereka dapat segera diambil dari jaringan dan karena itu tidak dianggap tegas terikat ke sel. Pada tahun 1907, Ehrlich direvisi konsep itu meliputi pengikatan obat untuk reseptor yang ia sebut kemoreseptor. Konsep revisi menjadi dasar teoritis untuk kerja berikutnya, yang
berpuncak pada penemuan arsenik Salvarsan, agen kemoterapi pertama kali
digunakan untuk pengobatan sifilis.John
Newport Langley (1852-1925) dikreditkan dengan mendalilkan "substansi
menerima" di stimulasi saraf, meskipun konsep transmisi kimia dapat
ditelusuri ke Thomas Renton Elliott (1877-1961; tidak ditampilkan),
Langley brilian dan mungkin di bawah-didorong mahasiswa pascasarjana. Courtesy of National Library of Medicine.Namun,
garis yang lebih ketat dari penelitian diperlukan untuk mengembangkan
pemahaman dasar tentang mekanisme dasar dimana saraf berkomunikasi
dengan saraf lainnya atau dengan beragam efektor. Seorang
mahasiswa pascasarjana muda bernama Thomas Renton Elliott bertanggung
jawab untuk menyediakan hasil eksperimen dan kemajuan konseptual dalam
pemahaman kita tentang proses fisiologis yang paling mendasar ini. Terlepas
dari kenyataan bahwa atribusi untuk Elliott adalah untuk sebagian besar
terkubur dalam sejarah sejarah ilmiah, kisah luar biasa dari mahasiswa
muda yang cemerlang ini harus diceritakan, karena pengetahuan ilmiah
telah dibenarkan ditugaskan Elliott peran ambivalen di terbaik dalam
pengembangan awal ilmiah pikir. Dia
secara umum digambarkan sebagai seorang peneliti berpotensi berbakat
yang gagal untuk menindaklanjuti temuan yang sangat menjanjikan dan
kemudian sewenang ditinggalkan penelitian eksperimental untuk mengejar
karir relatif tidak jelas dan pejalan kaki di kedokteran klinis. Seperti yang akan Anda lihat, pemeriksaan ulang saya ceritanya mengundang interpretasi yang berbeda secara radikal.Cerita
ini memiliki asal-usulnya pada tahun 1895 di Inggris ketika George
Oliver, seorang praktisi medis pedesaan, melakukan kunjungan Profesor
Edward Schaefer di University College London. percobaan
oliver sendiri telah menghasilkan efek pressor dari ekstrak adrenal
pada berbagai hewan, dan Oliver ingin memverifikasi temuannya. Setelah
Schaefer sepakat untuk kerjasama, kedua pria melakukan serangkaian
eksperimen untuk menguji efek dari ekstrak adrenal pada sirkulasi
sistemik. Karena potensi terapi dari karya ini, publikasi temuan ini mendorong pencarian untuk ekstrak murni dari prinsip aktif. Dua
tahun kemudian, John Jacob Abel dari Johns Hopkins University,
bersama-sama dengan A. C. Crawford, terisolasi dan dimurnikan prinsip
aktif dari medula adrenal, yang Abel kemudian diberi nama "adrenalin"
(tidak ada "e"). Abel, Bapa farmakologi Amerika, akan membuat kontribusi penting lain sekitar 30 tahun kemudian ketika ia mengkristal insulin.Karena
ekstrak Abel tidak menunjukkan aktivitas fisiologis yang kuat, seorang
ahli kimia industri bernama Jokichi Takamine berusaha untuk
mengembangkan dan paten pemurnian langkah lebih lanjut dari prinsip
aktif beberapa tahun kemudian. Takamine
kemudian diatur untuk Parke, Davis & Company untuk memasarkan bahan
kristal murni sebagai "adrenalin." Pekerjaan Takamine ini dirangsang
banyak kepentingan akademik dan komersial, dan segera "adrenalin" diakui
sebagai prinsip aktif dari kelenjar adrenal. Karena
ketersediaan zat ini (sekarang disebut epinefrin di Amerika Serikat),
Thomas Elliott, seorang mahasiswa di Departemen Fisiologi di Cambridge,
mampu melakukan analisis ekstensif efek komparatif ekstrak meduler dalam
bentuk epinefrin dan stimulasi saraf simpatik.Setelah
memeriksa berbagai persiapan otot polos dan jaringan kelenjar di
sejumlah besar spesies hewan, Elliott menjadi sadar kesamaan antara
tindakan farmakologis dari epinefrin dan efek stimulasi saraf simpatis. Mei
1904 di sebuah komunikasi awal dengan British Physiological Society,
Elliott memperkenalkan konsep transmisi kimia menjadi pengetahuan
ilmiah. "Tapi
karena adrenalin (epinefrin) tidak menimbulkan reaksi apapun dari otot
yang telah ada waktu telah dipersarafi oleh simpatis, titik di mana
stimulus dari obat perangsang kimia diterima, dan berubah menjadi apa
yang dapat menyebabkan perubahan ketegangan di serat
otot, mungkin mekanisme yang dikembangkan dari sel otot dalam
menanggapi serikat dengan serat simpatik sinaps, fungsi yang adalah
untuk menerima dan mengubah impuls saraf. Adrenalin mungkin kemudian menjadi stimulan kimia dibebaskan pada
setiap kesempatan ketika impuls tiba di pinggiran "(Elliott, 1904).Sebanyak
empat publikasi yang ditulis oleh Elliott, semua yang berhubungan
dengan efek komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis. Dalam
risalah 68 halaman yang diterbitkan pada tahun 1905 (Elliott, 1905),
Elliott tersedia banyak contoh hubungan ini dengan menunjukkan bahwa
efek dari persarafan simpatis dan epinefrin eksogen pada kandung kemih
dipamerkan variabilitas serupa di antara spesies yang beragam, yang
bergantung pada densitas persarafan simpatis. Berbekal bukti yang luas ini, Elliott ditawarkan postulat bahwa
"efektor" dirangsang oleh epinefrin adalah "myoneural persimpangan" dan
bukan ujung saraf atau serat otot.Meskipun
studi ini ditangani terutama dengan epinefrin, itu juga kenabian dalam
analisisnya mengenai apa yang sekarang diketahui tentang fungsi
asetilkolin (Ach) di saraf parasimpatis postganglionik, sinapsis di
ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Kurang
meyakinkan bukti eksperimental, Elliott tetap benar berspekulasi bahwa
komponen lain dari sistem saraf otonom yang dimiliki berbagai jenis
persimpangan. pengakuan intuitif dari link biokimia antara tiga tempat transmisi
kolinergik akan didukung oleh bukti eksperimental satu dekade kemudian.artikel
terakhir Elliott mengenai hal ini mencerminkan luasnya luar biasa dari
pengetahuan tentang implikasi fisiologis temuannya. Namun,
konsep dasarnya benar transmisi kimia yang Elliott digambarkan pada
prinsipnya dan dilaporkan dalam catatan pendahuluan pada tahun 1904
tidak ditegaskan kembali dalam publikasi berikutnya nya, meskipun fakta
bahwa pembentukan ilmiah gagal menawarkan penjelasan alternatif untuk
penemuannya. Kita
hanya bisa menduga tentang faktor-faktor yang berkontribusi terhadap
ambivalensi tumbuh dalam persepsi Elliott dari hipotesis sendiri asli. Dalam
membuat tidak ada referensi lebih lanjut untuk teori aslinya di
publikasi masa depan, Elliott tidak pernah menarik kembali dan bahkan
akhirnya meninggalkan teori diusulkan selama presentasi di Lecture
Sidney Ringer Memorial di tahun 1914. Dalam sambutannya, ia menyatakan
bahwa "Itu selalu menyenangkan, dan karena godaan, untuk menerima teori yang berpadu semua fakta dalam rencana ketat. Namun bukti saat ini tidak membenarkan kita dalam menyambut penyederhanaan ini "(Elliott, 1914).Menyadari
atribut tunggal sebagai seorang pencoba, beberapa rekan gagal mencoba
menghalangi Elliott ketika ia memutuskan untuk mengakhiri kegiatan
penelitian dan melanjutkan pelatihan klinis. Setelah
memenuhi komitmen medis, Elliott menjabat sebagai petugas medis selama
Perang Dunia I, di mana ia akhirnya naik ke pangkat kolonel. Ketika
perang berakhir, Elliott kembali ke rumah untuk menempati pertama penuh
waktu Kursi London of Clinical Medicine di University College Hospital.
Selama
karirnya di bidang kedokteran, ia terus mempublikasikan artikel
penelitian tentang topik klinis sampai 1930. Elliott juga memenangkan
banyak penghargaan untuk layanan selama bertahun-tahun. Terutama, ia terpilih ke Fellowship sangat bergengsi dari Royal Society of London. Ketika
dia pensiun sebagai Ketua Clinical Medicine di University College
Hospital pada tahun 1939 pada usia 62, rekan-rekannya membayar upeti
kepada kebijaksanaan-Nya, standar tinggi, dan visi yang tajam. Jadi meskipun Thomas Elliott gagal untuk mengkonsolidasikan kontribusi
ilmiah awal menjadi warisan abadi, ia tetap sangat sukses dalam
mengejar karir administrasi dibedakan dalam kedokteran klinis.Beberapa
tahun kemudian, setelah bukti menjadi kuat bahwa transmisi kimia adalah
operasi di situs sinaptik, legendaris Sir Henry Dale, mengabaikan
keterlibatannya sendiri, disebabkan keengganan Elliott untuk
mempromosikan teorinya kurangnya dirasakan bunga dalam karyanya
dipamerkan oleh elit pendirian ilmiah. Secara
khusus, John Langley, mentor dan departemen kursi Elliott, dikenal
sebagai individu yang tidak setuju dengan teori spekulatif, terutama
yang diusulkan oleh neophytes relatif bekerja di bawah arahannya. Jadi Langley rupanya tidak mau memberikan konsep transmitter Elliott evaluasi yang jujur. Selain
itu, perumusan konsep "substansi menerima" pertama kali diusulkan pada
tahun 1905 oleh John Langley (Langley, 1905) telah, setidaknya sebagian,
telah dikaitkan dengan ide-ide yang diungkapkan oleh Elliott tentang
bagaimana sel otot merespon stimulus kimia. Namun, dalam publikasi, Langley gagal memberikan pertimbangan apapun
untuk ide-ide Elliott, yang mungkin memiliki lebih berkecil penyidik
muda dan mengalihkan perhatian dari apa yang mungkin adalah kemajuan
yang paling penting dalam neurobiologi sampai saat itu.Namun demikian, kontribusi Elliott untuk neuroscience, meskipun sementara dan tidak lengkap, terbukti abadi. bekerja
mani menjadi paradigma untuk studi nanti, yang pada akhirnya akan
mengarah pada penjelasan proses dasar yang terlibat dalam fungsi saraf. Pada
tahun 1907, Walter Dixon, seorang farmakolog bekerja di Cambridge,
berusaha untuk memperpanjang temuan Elliott dengan menyatakan bahwa
saraf parasimpatik sama membebaskan neurotransmitter untuk mengaktifkan
situs efektor (Dixon, 1907). Untuk
mendokumentasikan teorinya, Dixon menunjukkan pelepasan
neurotransmitter diduga ini dari jantung mamalia setelah stimulasi saraf
vagus. Setelah
membuat ekstrak dari hati anjing berikut penghambatan kontraktilitas
diproduksi oleh stimulasi vagal, Dixon menemukan bahwa ekstrak
menghasilkan depresi kontraktilitas dari hati katak terisolasi. Inhibisi
yang dihasilkan oleh ekstrak, seperti yang disebabkan oleh stimulasi
vagal, diblokir oleh antagonis atropin muskarinik; Namun, karena keterbatasan dalam metodologi dan pengetahuan dasar yang ada pada saat itu, penelitian ini tidak dilanjutkan. Akibatnya, kemajuan konseptual dalam bidang ini yang lebih tertunda.Dalam
tulisan-tulisannya nanti, Sir Henry Dale menunjukkan bahwa zat aktif
dalam percobaan Dixon mungkin kolin, produk degradasi Ach (Dale, 1934). Namun,
pada pertemuan yang sama dari Physiological Society di mana Dixon
mempresentasikan hasil, Reid Hunt, seorang farmakolog Amerika,
melaporkan bahwa kelenjar adrenal menghasilkan zat hipotensi yang
terlalu kuat untuk dikaitkan dengan kolin. Percobaan
ini memberikan dorongan untuk berburu untuk memeriksa serangkaian
senyawa terkait yang disintesis untuknya oleh Rene de M. Taveau. Dalam melaporkan temuannya, berburu mengusulkan bahwa baik prekursor atau turunan dari kolin adalah prinsip hipotensi utama. Salah
satu ester diselidiki adalah Ach, yang ditemukan menjadi beberapa kali
lipat lebih aktif daripada kolin dalam memproduksi penurunan tekanan
darah. Namun,
sifat sementara dari aksi hipotensi dipamerkan oleh ACh dan analog
kolin lain menentang setiap eksperimen lebih lanjut untuk menilai
signifikansi mereka mungkin agen terapi. Dalam
analisis yang lebih rinci dilakukan pada tahun 1914, Sir Henry Dale
mengidentifikasi tindakan muskarinik dan kolinergik Ach (Dale, 1914). Meskipun
mengakui pentingnya fisiologis kemungkinan kemiripan antara tindakan
ester kolin dan efek dari unsur-unsur tertentu dari sistem saraf
parasimpatis, Dale merasa bahwa pertimbangan lebih lanjut dari implikasi
fisiologis hasil ini harus ditunda karena jumlah terbatas latar
belakang pengetahuan tentang subjek yang tersedia pada saat itu.Namun,
percobaan yang dilakukan oleh Dixon, Hunt, dan Dale memberi kepercayaan
kepada interpretasi karya Elliott sebelumnya dan akhirnya akan membela
penelitiannya. Namun, Dixon dan Hunt tidak terus mengeksplorasi masalah ini lebih jauh; sehingga
atribusi dari Dixon dan peran Hunt, seperti peran Elliott, diturunkan
untuk singkat referensi dalam catatan sejarah tertentu. Orang
mungkin berpendapat bahwa komunitas ilmiah mungkin dimaafkan tertarik
dalam baris ini penelitian, karena keterbatasan dalam metodologi
membuatnya sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mempekerjakan lebih
pendekatan eksperimental langsung ke masalah pada saat itu. Namun, juga tampaknya pas untuk menyimpulkan bahwa Elliott, Dixon, dan
Hunt tidak memiliki kepentingan terbakar dan semangat yang dibutuhkan
untuk mengatasi kendala yang disajikan oleh masalah biologis fundamental
ini (Maehle, 2004).B. Sir Henry Dale dan Otto Loewi: Kimia transmisi impuls saraf1. Sir Henry Dale.Meskipun
informasi terkait tambahan berasal dari percobaan dari jenis yang
dilakukan oleh Elliott dan Dixon tidak akan datang selama 15 tahun,
wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme yang terlibat dalam transmisi
sinaptik yang dipicu oleh "penelitian terapan" yang dilakukan oleh Sir
Henry Dale (Gambar .
2) untuk Wellcome Laboratorium dari 1904 melalui 1914. perusahaan asli
telah didirikan pada tahun 1894 oleh Henry Wellcome, seorang apoteker
Amerika terlatih, untuk menghasilkan antitoxins serum untuk aplikasi
klinis. Kemudian, pada tahun 1895, Wellcome mendirikan Research Laboratories. Cabang kedua perusahaan ini didedikasikan untuk melakukan penelitian asli dan itu harus bercerai dari subdivisi komersial.Pada
tahun 1904, Dale, seorang ahli biologi Cambridge terlatih, ditawari
posisi di Wellcome Laboratorium untuk melakukan penelitian
eksperimental. Meskipun
peringatan dari rekan akademik terhadap menerima posisi di lembaga yang
tercemar oleh komersialisme, Dale membutuhkan pekerjaan untuk alasan
pribadi, dan ia menerima posisi satu-satunya enggan (Tansey, 1995). Penunjukan
Dale adalah mendalam signifikan, bukan hanya karena itu bertanggung
jawab untuk membimbing penelitian biologi ke arah baru, tetapi juga
karena pendekatan ganda diresmikan oleh Henry Wellcome diaktifkan
penelitian produktif untuk mengembangkan dalam konser dengan sebuah
perusahaan bisnis yang sukses. Dalam tahun-tahun mendatang, program dual ini akan diduplikasi oleh perusahaan farmasi lainnya.Sir Henry Dale (1875-1968). Hak cipta Nobelstiftelsen.Namun, pada saat itu perpecahan antara akademisi dan industri ada. Sebagai
contoh, ketika Dale pertama kali bertemu John Jacob Abel pada tahun
1909, Dale mencatat bahwa Abel agak curiga padanya karena koneksinya
dengan perusahaan komersial. Abel dicontohkan akademisi waktu. Setelah
dilatih di Jerman di Institut Farmakologi dipimpin oleh Oswald
Schmiedeberg, Abel telah kembali ke Amerika Serikat untuk menduduki
kursi pertama Farmakologi di University of Michigan pada tahun 1891.
Kemudian, pada tahun 1893, ia diasumsikan Ketua Farmakologi di Johns
Hopkins University . Dia
juga memainkan peran kunci dalam pendirian ASPET pada tahun 1908.
Dengan upaya tersebut, Abel bertanggung jawab untuk Penciptaan
farmakologi menjadi disiplin terutama berkaitan dengan studi obat dari
perspektif yang sistematis dan mekanistik, dengan implikasi untuk
terapi. dedikasinya
terhadap disiplin farmakologi juga membuatnya waspada dari orang yang
ia percaya akan menodai reputasinya dengan terlibat dalam usaha
komersial. Tapi Abel akhirnya dibujuk oleh rekan-rekan akademik yang Dale tidak
memiliki prinsip-prinsip ilmiah yang kuat dan akhirnya menerima dia
sebagai rekan (Tansey, 1995).Wellcome Laboratorium memiliki minat yang kuat dalam sifat-sifat turunan dari rye jamur ergot, dan Dale ditugaskan proyek ini. Dale
dibenarkan usaha ini untuk dirinya sendiri dengan alasan bahwa salah
satu komponen dari ekstrak ergot, Ach, mungkin senyawa alami, dan karena
itu studi yang adalah potensi signifikansi fisiologis. Dalam
analisis farmakologi komprehensif mereka diterbitkan pada tahun 1914,
Dale dan Laidlaw menemukan bahwa tindakan Ach pada tekanan darah kucing
dan kelenjar eksokrin, serta tikus otot polos, menyerupai orang-orang
dari muscarine alkaloid. Mereka juga mengamati bahwa efek farmakologi dari eksogen ACh
dipamerkan kesamaan yang mencolok dengan efek stimulasi parasimpatis
saraf, yang juga terdiri dari muscarinic (diblokir oleh atropin) dan
tindakan nikotinat (menirukan dengan nikotin).Dalam
melaporkan sifat sementara dari aksi Ach, Dale menyarankan bahwa
esterase dalam jaringan atau darah mungkin bertanggung jawab untuk
metabolisme yang cepat. Pada artikel ini, Dale disinggung kemungkinan adanya ACh pada manusia dan potensi signifikansi biologis. Meskipun
implikasi fisiologis kunci dari karyanya tampak untuk menghindari Dale
pada saat itu, penelitian ini memang memberikan dasar teoritis untuk
mendefinisikan farmakologi obat otonom. Relevansi fisiologis ACh akan dibentuk oleh eksperimen klasik yang dilakukan oleh Otto Loewi beberapa tahun kemudian.Pada
tahun 1910, Dale juga menerbitkan laporan lengkap dari tindakan
simpatomimetik dari sejumlah amina biogenik disintesis oleh George
Barger. Dengan
menunjukkan bahwa beberapa amina struktural beragam direproduksi efek
stimulasi saraf simpatis, Dale memberikan dukungan untuk hipotesis
diuraikan beberapa tahun sebelumnya oleh Thomas Elliott yang epinefrin,
atau katekolamin lainnya, dikirimkan respon yang ditimbulkan oleh
stimulasi saraf simpatis ke situs postsynaptic efektor ( Barger dan Dale, 1910). Kemewahan
belakang memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dengan tanpa
disadari tidak termasuk dari penyelidikan mereka epinefrin (adrenalin)
seri simpatomimetik, Dale dan Barger diabaikan turunan yang paling
fisiologis yang relevan, norepinefrin (noradrenalin). Fakta
bahwa pada saat norepinephrine yang tersedia secara komersial dan tidak
memerlukan sintesis oleh Barger membuat pengawasan Dale bahkan lebih
menjengkelkan. Akibatnya, identifikasi yang benar dari neurotransmitter diduga saraf
simpatis postganglionik akan tertunda selama bertahun-tahun.Dalam
merefleksikan alasan mengapa ia tidak awalnya juara konsep
neurotransmisi kimia sebagai diuraikan oleh Thomas Elliott, Dale
mencatat bahwa pemberian eksogen epinefrin menghasilkan beberapa
tindakan penghambatan pada organ akhir simpatik dipersarafi yang tidak
diduplikasi oleh stimulasi saraf simpatik. Ketidakkonsistenan ini menyarankan kepadanya bahwa beberapa proses alternatif adalah operasi. Bertahun-tahun
kemudian, Dale mencoba untuk merasionalisasi kesempatannya terjawab
dengan mencatat bahwa bahkan jika ia telah menyarankan bahwa
norepinefrin adalah neurotransmitter diduga, karena teknologi yang
terbatas yang tersedia pada saat itu (c. 1915), itu akan menjadi sangat
sulit untuk mengidentifikasi masing-masing berbagai katekolamin yang mungkin hadir. Jadi, sampai 1921, mekanisme fisiologis yang terlibat dalam transmisi sinyal di sinapsis adalah subyek perdebatan sengit. Bahkan,
para ilmuwan terkemuka waktu tertentu memberi kepercayaan pada
hipotesis bahwa transmisi sinaptik adalah acara listrik, dibawa oleh
transmisi gelombang aktivasi dari saraf berakhir untuk effector. Semua itu mulai berubah pada awal tahun 1920-an, ketika demonstrasi
klasik transmisi kimia akhirnya dicapai dengan sederhana, percobaan
namun cerdik dilakukan oleh Otto Loewi.2. Otto Loewi.Otto Loewi (Gambar. 3) telah dilatih sebagai farmakolog di Universitas Marburg di Jerman pada awal abad ke-20. Untungnya
bagi Loewi, kondisi yang berlaku selama awal 1900-an di Jerman yang
paling menguntungkan bagi perkembangan pemikiran ilmiah, tanpa
intervensi pemerintah (Loewi, 1961). Loewi mengambil keuntungan dari kondisi positif untuk belajar untuk melihat teori ilmiah melalui lensa wide. Akibatnya, ide-idenya tidak dibatasi oleh dogma yang ada. Setelah ia diundang untuk menemani atasannya Hans Meyer ke Wina, Loewi
diterima Ketua Farmakologi di University of Graz (Austria) pada tahun
1909, di mana ia melakukan eksperimen klasik.Meskipun
Loewi telah mengaku kepentingan jangka panjang dalam konsep transmisi
kimia, ia akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi aktif dalam
pengembangan ide ini. Urutan
kejadian yang mengarah pada pembentukan transmisi kimia sebagai konsep
dasar biologis mulai malam sebelum Minggu Paskah pada tahun 1920.
Setelah terbangun dari tidur nyenyak, Loewi merumuskan ide untuk menguji
hipotesis transmisi kimia dan menulis beberapa catatan pada pad sebelum kembali tidur. Keesokan harinya ia menemukan scrawls nya dimengerti. Untungnya, bagaimanapun, pagi-pagi pukul 3 pagi, ide dikembalikan kepadanya; jadi dia pergi ke laboratorium dan melakukan percobaan sekarang-klasik yang merevolusi konsep fungsi saraf.Otto Loewi (1873-1961). Courtesy University Archives of Vienna (UAW Fotoarchiv: 106.I.1533).Setelah
Loewi ditempatkan dua hati katak ke dalam bak tunggal, saraf vagus satu
hati dirangsang, sehingga memperlambat itu, sementara menyebabkan laju
jantung kedua juga berkurang. Dari
percobaan ini, Loewi mencapai kesimpulan yang jelas bahwa zat
dibebaskan dari jantung pertama bertanggung jawab untuk menyebabkan
penghambatan jantung kedua. Dia disebut zat yang tidak diketahui vagus-Stoff, yang kemudian diidentifikasi sebagai Ach. Selanjutnya artikel oleh Loewi memberikan bukti tambahan mendukung
kesamaan zat ini untuk ACh, termasuk sensitivitas khas untuk
penghancuran oleh esterase yang Loewi telah diekstrak dari otot jantung.Loewi
juga digunakan persiapan jantung katak untuk menunjukkan bahwa
stimulasi saraf simpatis menyebabkan pembebasan zat, yang disebut
acceleransstoff. Dia
menunjukkan bahwa berbagi banyak sifat dari epinefrin dalam hal itu
bisa dihancurkan oleh alkali, fluoresensi, dan sinar UV. Selain itu, aktivitas di situs efektor adrenergik diblokir oleh ergotamine dan ditambah dengan kokain. Loewi
juga mengamati bahwa efek stimulasi saraf simpatis dan epinefrin pada
jantung menurun sangat lambat, berbeda dengan efek transien Ach. Temuan
ini yang menunjukkan modus yang berbeda dari inaktivasi yang operatif
untuk dua neurotransmitter diduga akan dibuktikan oleh karya Julius
Axelrod dan rekan-rekannya sekitar 40 tahun kemudian. Atas dasar percobaan ini, Loewi mengusulkan bahwa efek
parasimpatomimetik yang dimediasi oleh ACh dan efek simpatomimetik yang
ditularkan oleh epinefrin.Meskipun
potensi implikasi yang luas dari karya ini, Loewi menghadapi beberapa
tantangan berat dari rekan-rekan mengenai validitas kesimpulannya. skeptisisme
mereka didasarkan terutama pada keterbatasan teknis eksperimen Loewi,
yang dianggap bertanggung jawab atas hasil yang bertentangan diperoleh
oleh peneliti lain. Yang
paling penting, persiapan katak jantung secara luas dianggap sebagai
model eksperimen tak terduga, sehubungan dengan reproduktifitas respon
bahwa berbagai rangsangan mampu untuk memperoleh. Selain
itu, karena persiapan yang digunakan oleh Loewi berfungsi sebagai
jantung hypodynamic, itu dilihat oleh beberapa sebagai nonphysiological
dalam hal fungsi nya. Sayangnya untuk Loewi, persiapan hypodynamic menghasilkan hasil yang paling menguntungkan dalam mendukung teorinya.Dengan
demikian, kemajuan dalam bidang ini dibelenggu oleh kontroversi yang
eksperimen dan kesimpulan Loewi ini menimbulkan di kalangan
rekan-rekannya. Namun,
bukti yang menentukan dalam mendukung hipotesis Loewi ini akhirnya
diproduksi ketika pembebasan vagus-Stoff diamati dalam hati
nonhypodynamic. Selain
itu, banyak dari data yang bertentangan diperoleh oleh berbagai
laboratorium adalah diskon karena ketidakstabilan dikenal vagus-Stoff,
yang telah diidentifikasi Loewi sebagai Ach. Dale
sudah diusulkan pada tahun 1914 bahwa kerusakan yang cepat dari Ach
adalah karena adanya esterase dalam darah dan jaringan. Ide
ini dikonfirmasi pada tahun 1926 oleh Loewi dan Navratil, yang
melaporkan bahwa ekstrak dari jaringan jantung katak terdegradasi Ach,
mungkin oleh bentuk acetylcholinesterase (Loewi dan Navratil, 1926). Mereka
juga menemukan bahwa eserine tidak bisa hanya menghambat enzim tetapi
juga bisa nyata meningkatkan efek penghambatan ACh dan vagus-Stoff pada
jantung katak. Jadi
vagus-Stoff sekarang bisa didefinisikan farmakologi sebagai zat yang
tindakan dihambat oleh atropin dan ditingkatkan oleh eserine. Karena sifat dari vagus-Stoff yang identik dengan yang ditunjukkan
oleh tindakan muskarinik Ach, pekerjaan ini meninggalkan sedikit
keraguan bahwa stimulus saraf ditransmisikan ke efektor postsynaptic
dengan cara kimia daripada dengan transmisi listrik.Meskipun
satu mungkin berpendapat bahwa eksperimen asli Loewi ini tidak sangat
meyakinkan, dia memiliki kegigihan tujuan untuk tabah mengejar teorinya,
sampai akhirnya dikonfirmasi dalam bentuk yang paling dasar. Pada
tahun 1926, setelah Loewi direproduksi percobaan dasarnya 18 kali pada
persiapan katak jantung yang sama di Karolinska Institute terkenal di
Swedia, rekan-rekannya mulai memahami apa yang telah dicapainya. kerja
dan kesimpulannya akhirnya terbukti benar pada tahun 1933, ketika
pengenalan persiapan otot lintah untuk bioassay diaktifkan Wilhelm
Feldberg dan Otto Krayer untuk menunjukkan secara definitif bahwa
stimulasi saraf vagus dibebaskan ACh ke dalam pembuluh darah koroner
mamalia. Keuntungan
utama dari otot lintah untuk bioassay dari Ach adalah bahwa hal itu
sangat sensitif terhadap tingkat yang sangat rendah dari ACh endogen
tapi tidak responsif terhadap katekolamin. Jadi, dengan awal 1930-an, secara umum diterima bahwa sistem saraf
otonom diatur oleh dua zat dengan tindakan antagonis: agen ACh seperti
dibebaskan oleh serat parasimpatis dan zat epinefrin seperti dirilis
oleh serabut saraf dari sistem simpatik.Pada
titik ini, bukti yang diperlukan untuk menilai apakah zat yang
dilepaskan dari serat parasimpatis mungkin ester kolin dengan sifat
farmakologi mirip dengan Ach. Dale
dan Dudley membuat kemajuan dalam masalah ini pada tahun 1929, ketika
mereka melaporkan ekstraksi dan identifikasi ACh sebagai produk alami
dari sapi dan limpa kuda (Dale dan Dudley, 1926). Pada
saat ini, Dale, sekarang bekerja sebagai Kepala Farmakologi dan
biokimia Officer di Institut Nasional untuk Penelitian Medis di London,
adalah pendukung kuat dari teori kimia, dan ia menciptakan istilah
adrenergik dan kolinergik untuk menggambarkan tindakan otonom dan saraf
motorik serat.Hipotesis
yang menggambarkan sebuah pemancar ACh seperti itu kemudian
diperpanjang oleh Dale dan rekan-rekannya untuk transmisi sinaptik di
ganglia otonom. Dia
dan rekan dibedakan, termasuk Wilhelm Feldberg, Sir John Henry Gaddum,
dan Marthe Vogt, ditunjukkan oleh bioassay kehadiran Ach di terisolasi
kucing perfusi ganglia simpatis berikut stimulasi saraf. Tidak
mengherankan, deteksi Ach dalam limbah vena dari ganglia perfusi itu
didasarkan atas kehadiran eserine dalam larutan perfusi. Temuan ini dan mereka yang sebelumnya dibuat oleh Loewi menyarankan
bahwa proses fundamental yang sama adalah operasi dalam transmisi
sinaptik efek rangsang sama sekali ganglia otonom dan situs efektor
parasimpatis postganglionik.Meskipun
banyak bukti yang mendukung teori transmisi kimia, perdebatan masih
berlangsung selama tahun 1930 tentang penerapan umum dari teori ini. Dale
dan rekan-rekannya dipertahankan peran penting dalam mendukung konsep
ini, meskipun ditantang oleh rekan-rekan yang terus berdebat mendukung
transmisi listrik. Pendukung
paling terkenal dari pandangan yang terakhir ini adalah pemenang Nobel
Sir John Eccles, yang terus mengabadikan teori usang ini. Dilaporkan bahwa kata-kata yang agak keras kadang dipertukarkan antara Dale dan Eccles tentang masalah ini. Tetapi pada tahun 1950-an, ketika bukti akhirnya diselesaikan argumen,
perdebatan akhirnya berakhir dengan saling menghormati antara kedua
pemenang hadiah Nobel, dicontohkan oleh korespondensi mereka sering
lebih dari 20 tahun.eksperimen
yang menentukan juga dilakukan oleh Dale dan rekan-rekannya di
persimpangan neuromuskuler pada tahun 1930, yang menetapkan bahwa
tindakan Ach tidak terbatas pada sistem saraf otonom (involunter). Bersama
dengan Wilhelm Feldberg dan Marthe Vogt, Dale menerbitkan dua artikel
yang tidak hanya memberikan demonstrasi yang jelas bahwa ACh dibebaskan
dari ujung saraf motorik setelah stimulasi saraf tetapi juga menghiasi
hasil mereka dengan menunjukkan bahwa ketika disuntikkan dekat dengan
otot, Ach menghasilkan efek depolarisasi mirip dengan stimulasi saraf (Dale et al., 1936). Fakta
bahwa ACh rilis terdeteksi bahkan ketika respon dari motor end-plate
telah rusak oleh curare diwakili hasil analog dengan yang diperoleh oleh
Loewi di situs effector parasimpatis postganglionik. Loewi
sudah menunjukkan bahwa atropin diblokir tindakan postsynaptic dari ACh
pada otot jantung tetapi tidak memodifikasi rilis ditimbulkan oleh
stimulasi saraf vagal. Dengan
demikian, bukti yang tak terbantahkan akhirnya membujuk Dale untuk
memberikan dukungan tegas dan berpengaruh bagi teori transmisi kimia. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dukungan Dale,
karena banyak dari cognoscenti pada saat itu masih sangat yakin bahwa
data tidak cukup kuat atau meyakinkan untuk dipertentangkan memvalidasi
konsep baru yang pada akhirnya akan mengubah pandangan ilmiah dunia
fungsi saraf.Namun,
validasi akhir dari konsep transmisi kimia harus menunggu studi yang
meyakinkan akan mengidentifikasi agen yang terlibat dalam transmisi
sinaptik di saraf simpatis postganglionik. Meskipun
Elliott telah menunjukkan bahwa efek dari epinefrin yang mirip dengan
stimulasi saraf simpatis, percobaan yang tak terhitung banyaknya,
termasuk orang-orang dari Dale, menunjukkan bahwa efek penghambatan
ditimbulkan oleh epinefrin disuntikkan tidak menonjol setelah stimulasi
saraf. Beberapa
tahun kemudian, Harvard fisiolog terkenal Walter Cannon mengamati efek
kuantitatif berbeda dari murid kronis denervated dan supersensitized
kucing, ketika ia membandingkan efek dari epinefrin eksogen dengan yang
disebabkan oleh stimulasi saraf hati atau jantung. Untuk
mengatasi kesenjangan tersebut, Cannon dan Rosenblueth diusulkan pada
tahun 1933 yang sympathin, mediator hipotetis diuraikan oleh saraf
simpatik, dikombinasikan dengan baik zat rangsang atau penghambatan di
situs postsynaptic, membentuk baik sympathin E (rangsang) atau sympathin
I (penghambatan). Kedua zat tersebut kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah, yang
mengarah ke salah satu respon stimulasi atau inhibisi (Cannon dan
Rosenblueth, 1933).Teka-teki
jelas yang dihasilkan dari analisis dampak komparatif epinefrin dan
stimulasi saraf simpatis akhirnya diselesaikan oleh penjelasan lebih
kompleks dan lebih fisiologis yang relevan. Pada
tahun 1948, Raymond Ahlquist (Gambar. 4) di Medical College of Georgia
beralasan bahwa jika urutan peringkat potensi dari serangkaian
katekolamin adalah sama di semua jaringan, maka variasi dalam kegiatan
relatif mereka harus karena perbedaan mereka struktur kimia. Namun,
jika urutan peringkat potensi bervariasi dari jaringan ke jaringan,
variasi yang diamati harus karena, setidaknya sebagian, perbedaan yang
melekat di reseptor. Untuk
menguji postulat ini, Ahlquist dibandingkan potensi relatif dari
beberapa amina simpatomimetik (termasuk epinefrin) dengan persarafan
simpatis pada beberapa persiapan mamalia terisolasi. Hanya
dua perintah potensi relatif diamati sehubungan dengan tindakan
penghambatan seperti vasodilatasi dan brochodilation (isoproterenol>
epinefrin> norepinefrin). Untuk
tindakan rangsang seperti vasokonstriksi dan pupil dilatasi, urutan
peringkat potensi yang diamati adalah epinephrine = norepinefrin>
isoproterenol. Sensitivitas
diferensial dari berbagai jaringan ke agonis tidak dapat segera
dijelaskan dengan teori Cannon dan Rosenblueth, yang berpusat pada dua
jenis pemancar. Sebaliknya, pola yang berbeda dari khasiat relatif lebih mungkin
diwakili afinitas preferensial setiap agonis untuk salah satu dari dua
jenis adrenoseptor.Raymond Ahlquist (1914-1983). Courtesy of National Library of Medicine.Memanfaatkan
penemuan tambahan pada tahun 1946 oleh Ulf von Euler yang norepinefrin
adalah neurotransmitter adrenergic, Ahlquist mendalilkan pada tahun 1948
bahwa aksi norepinephrine di situs postsynaptic dimediasi oleh dua
jenis reseptor adrenergik, yang ia sebut α dan β. Hal
ini menarik untuk dicatat bahwa naskah asli yang disampaikan oleh
Ahlquist ditolak oleh Journal of Farmakologi dan Terapi Eksperimental,
meskipun fakta bahwa itu berisi bukti kuat untuk mendukung konsep
Ahlquist ini. Akhirnya, dengan bantuan seorang rekan yang ramah, naskah Ahlquist ini diterbitkan dalam American Journal of Physiology. Tapi komunitas ilmiah enggan untuk menerima konsep ini karena
pendekatan baru untuk farmakologi dan pemodelan matematika yang Ahlquist
digunakan untuk menjelaskan teorinya.Semua
itu mulai berubah, namun, ketika pada tahun 1954 Ahlquist diundang oleh
Victor Bor untuk menulis bab tentang farmakologi adrenergik di Bor ini
Farmakologi di Kedokteran. Sebagai
penulis bab ini, Ahlquist mengambil keuntungan dari kesempatan untuk
mempromosikan teorinya, yang akhirnya memungkinkannya untuk mendapatkan
penerimaan umum. Konsep
ini tidak hanya diminta pemikiran segar tentang farmakologi reseptor
adrenergik, juga berkubah penelitian ilmiah ke arah baru yang akan
memandu pengembangan obat masa depan. Secara
khusus, ide Ahlquist yang disajikan di buku teks Bor ini diadopsi oleh
Sir James Hitam dalam usahanya untuk mengembangkan agen yang akan
mengurangi permintaan oksigen oleh jantung. Bahkan,
Black menyatakan bahwa konsep Ahlquist ini menyediakan kerangka kerja
konseptual untuk pengembangan blockers β-reseptor, yang adalah untuk
mendapatkan Hitam Hadiah Nobel (lihat bagian II.F.1.).
sumber : http://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/4/289.full
